增生療法聯合經顱直流電刺激治療膝骨性關節炎疼痛的臨床療效觀察

李娟，薛俊強，騰兆偉，趙銀嬌，李鐵山

骨性關節炎(osteoarthritis, OA)是一種退行性關節疾病，主要累及人體承重關節及周圍組織[1-2]，膝關節是OA最常見的發病部位。膝骨性關節炎(knee osteoarthritis, KOA)是由多因素導致的退行性疾病，以軟骨退變、關節間隙變窄、骨質增生等為典型病理特征，疼痛是其最主要的臨床癥狀，也是患者就診的主要原因。KOA的傳統藥物治療常引發消化道癥狀、心血管事件等不良反應，而且療效會隨著時間推移而降低[3-4]。近年來，增生療法被應用于治療KOA疼痛[5]。它通過向韌帶或肌腱與骨之間的結締組織或關節間隙內注射少量的刺激性溶液，促進軟骨、韌帶等組織的修復來減輕疼痛。研究發現，因增生療法能夠觸發組織愈合，促進退行性組織中新生膠原沉積和重塑[6]，在緩解KOA疼痛方面比運動療法和關節內注射利多卡因具有更好的效果[7]。有研究發現，KOA疼痛的嚴重程度與放射學所顯示的結構損傷改變不一致[8]，認為KOA疼痛不僅是外周組織結構病理改變的結果，還涉及中樞和外周神經系統敏化以及下行疼痛抑制減弱等[9-10]。經顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)由于其神經調節作用，在治療慢性疼痛方面受到廣泛關注[11-12]。tDCS是以無創、無痛的方式向頭部施加微弱的直流電，在一定程度上調節皮層和皮層下區域的疼痛處理通路來緩解疼痛[13-15]。本研究將增生療法與tDCS聯合治療KOA疼痛，旨在探討其聯合療效及可能的作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2022年1月～2022年4月在青島大學附屬醫院就診的KOA患者42例。納入標準：根據美國風濕病學會和歐洲抗風濕聯盟制定的KOA診斷標準[16]，滿足下列診斷標準的A，同時滿足 B、C、D、 E中的任意2條,即可診斷為KOA：A：近1個月內反復膝關節疼痛；B：X線片(站立或負重位)示關節間隙變窄、軟骨下硬化或囊性變、關節緣骨贅形成；C：年齡≥48歲；D：晨僵≤30min；E：活動時有骨摩擦音；自愿接受關節內注射和tDCS治療；若患者雙側膝關節均診斷為KOA，則根據患者雙膝關節的疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale, VAS)選取疼痛癥狀較重一側膝關節納入研究。排除標準：病變膝關節合并有局部皮膚感染、關節腫瘤或結核者；既往膝關節手術史或近3個月內接受過膝關節內或周圍注射治療者；嚴重的基礎疾病患者(如控制不佳的高血壓、糖尿病等)、凝血功能障礙患者；腦外科手術、腦瘤、癲癇、中風或顱內金屬植入史者；合并認知障礙及精神障礙，不能配合治療及隨訪者。本研究通過了青島大學附屬醫院醫學倫理委員會的審核批準(批件號：QYFYWZLL26765)。采用隨機數字表法分為觀察組和對照組各21例，觀察組1名患者在實驗過程中因高血壓未規律服用降壓藥物，收縮壓持續高于200mmHG退出研究；對照組1名患者因突發消化道疾病中途退出。最終2組各20人完成了全程的治療以及后續的隨訪評估。2組患者的年齡、性別、病程、體重指數(body mass index，BMI)等一般資料比較，差異均無統計學意義，具有可比性。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 方法 ①2組患者均接受增生療法：患者取仰臥位，膝關節屈曲10～15°，在彩色超聲系統引導下通過平面內途徑將針定位到患膝髕上囊，向髕上囊中注射8ml20%的高滲葡萄糖[17]，該注射過程要求在無菌條件下進行，每周1次，共注射3次。囑患者在注射后48h內避免服用非甾體抗炎藥。②觀察組給予tDCS治療：使用一對直徑4cm、厚約0.3cm的圓形海綿電極，陽極電極置于患者患膝對側的大腦初級運動皮層M1區，陰極電極置于患膝同側的眶上區SO區，以2mA的恒定電流強度刺激，每天1次，每次20min，持續2周。該刺激參數和持續時間的選擇是基于循證指南和此前的研究選擇的[18-20]。③對照組給予假tDCS治療，即電極被放置在相同的位置，但每次僅在治療開始和結束時各提供15s的2mA電流刺激以模擬真刺激的體感知覺，其余時間無電流刺激，每天1次，每次20min，持續2周。為了保持實驗的一致性，所有tDCS治療均由同一位具備資質、經過培訓的操作者實施。其中操作者知曉每個人的刺激條件，而兩組患者對其所接受的刺激條件均不知情。2組患者在研究期間均不接受其他康復治療手段，如物理因子及運動療法等。

1.3 評定標準 ①疼痛視覺模擬評分(Visual analogue scale, VAS)[21]：評估患者的疼痛程度，范圍從0分(沒有疼痛)～10分(可以想象到的最嚴重的疼痛)進行評定。②西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數(Western Ontario and McMaster University osteoarthritis index, WOMAC)[22]：評估患者身體機能，包括三個維度:疼痛5項、僵硬2項和身體機能17項。每項內容使用VAS評分，評分范圍0～10分，總分合計0～240分，得分越高，表明患者臨床癥狀越重、身體機能越差。③壓痛閾(pressure pain threshold, PPT)：對患者的疼痛感進行定量評估，用手持數字壓力測痛儀對膝關節施加鈍性機械壓力，患者在感覺由深壓覺轉變為輕微疼痛的時刻及時告知操作者，以此測量此時患側膝關節髕骨中心和患側的遠端橈尺關節的壓力值。條件性疼痛調節(conditioned pain modulation，CPM)：其機理是一種疼痛刺激可以被身體另一部位的疼痛刺激所抑制，是機體下行性疼痛抑制通路的一種表現形式[23]，常被用來評估機體的下行疼痛抑制通路的功能。CPM通過檢測身體一個區域施加測試刺激(test stimulus,TS)后因身體另一區域受到條件性刺激(conditioning stimulus,CS)所引起的疼痛變化。具體步驟為：分別測定患者患側膝關節髕骨中心和患側遠端橈尺關節的壓痛閾，測量3次，取平均值記為PPT1，將血壓袖帶施加于患膝對側的上臂，并將袖帶充氣至恒定的壓力(約250 mmHg)后靜止，直到患者報告上臂出現約4/10分的疼痛強度，然后再次分別測定上述兩位點的壓痛閾，同樣測量3次，取平均值記為PPT2，計算出兩位點的CPM=PPT2-PPT1。按照歐洲聯盟疼痛協會的建議，CPM計算為正值表示下行性疼痛抑制被激活；CPM為負值表示下行性疼痛抑制減弱[24]。PPT和CPM都是反映中樞性疼痛的可靠指標，簡單易行。以上測評均在治療開始前、第1次增生治療后2、4、6周即第14、28及42天進行。

2 結果

治療前，2組患者的VAS、WOMAC、PPT及CPM比較均無統計學差異。在治療的第14、28、42天，觀察組患者的VAS評分較同時間點對照組降低(P<0.05)，CPM較同時間點對照組升高(P<0.05)；2組患者的VAS、WOMAC均較治療前降低(均P<0.05)，PPT均較治療前升高(P<0.05)，觀察組患者的 CPM較治療前升高(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者不同時間點各項指標比較

3 討論

近年來研究發現，與利多卡因及透明質酸等傳統關節注射治療對比，增生療法具有更好的鎮痛療效[25-26]。Hung[7]的Meta分析也提示高滲葡萄糖注射治療可減輕手指關節和膝骨關節炎患者的疼痛，并且發現高滲葡萄糖治療比運動療法、局部麻藥注射有更好的治療效果。高滲葡萄糖因安全、有效且廉價，成為增生療法最常用的藥物。本研究采取超聲引導下的注射治療，利用超聲可視化的優點，實現精準定位注射，從而避免盲法注射引起的穿刺相關并發癥[27]。在注射及隨訪過程中，我們的所有患者均未發生因注射引起的不良反應。因為增生療法具有促進組織修復和生長的作用，也被稱之為再生療法。研究認為，高滲葡萄糖會在脆弱的韌帶或肌腱區域引發炎癥和細胞滲透壓變化，并在該區域誘導釋放細胞因子和生長因子從而誘導新的愈合級聯反應，激活成纖維細胞，生成膠原前體，加強結締組織[28-29]。Topol等[30]對KOA患者進行了關節內高滲葡萄糖的注射治療，通過對其軟骨活檢樣本進行組織免疫學染色發現了新生軟骨成分，進一步證實高滲葡萄糖具有軟骨再生效應。

在本研究中，在治療的第14、28、42天，2組患者的VAS、WOMAC均較治療前降低，觀察組患者的VAS評分較同時間點對照組降低，顯示增生療法聯合tDCS治療可有效降低KOA患者疼痛，減輕癥狀，提升身體機能。同時，2組患者的PPT均較治療前升高，觀察組的CPM較同時間點對照組升高，提示外周和中樞的敏化。CPM是定量感覺測評的一種工具，它通過“以痛抑痛”的原理測量下行疼痛抑制通路的功能，反映中樞神經系統對疼痛信號處理的變化。與其他慢性疼痛綜合征相似，外周組織結構的損傷不再是KOA疼痛的唯一驅動因素，外周神經和中樞神經系統的生理學改變都與KOA疼痛相關[9，31]。在外周水平，外周傷害感受器對肌肉骨骼受到的傷害性刺激的反應增強，低強度的閾下刺激即可產生疼痛信號并傳導到中樞神經系統，這一過程稱為外周敏化；膝關節結構變化帶來的持續性傷害性輸入可以增加中樞疼痛通路中突觸的興奮性，并導致中樞敏化，增強了脊髓疼痛信號的放大，減弱了機體下行性疼痛抑制能力[32-33]。本研究顯示增生療法聯合tDCS療法能調控下行疼痛抑制通路，調節異常的中樞和外周敏化。

tDCS作為一種無創的腦功能調節技術，在治療慢性疼痛中展示出極具潛力的價值[34]。tDCS能夠激活下行疼痛抑制通路[35-36]。Pagano[37]在對幼年大鼠的運動皮質進行電刺激治療發現，刺激小鼠的運動皮質可以降低γ-氨基丁酸(gamma aminobutyric acid, GABA)能中間神經元對中腦導水管周圍灰質投射神經元的抑制作用，從而激活延髓頭端腹內側核下行疼痛抑制系統，抑制脊髓傷害性感受的傳入。我們的研究結果進一步驗證了tDCS是通過激活人體的下行性疼痛抑制通路，提高自身的疼痛抑制能力達到鎮痛的作用。值得一提的是，本研究所有受試者均未出現認知功能損害或誘發癲癇等不良反應，少部分患者在刺激過程中，頭皮會伴有輕微刺痛、刺癢或頭暈的感覺，這些反應會在直流電刺激結束后幾小時內消失，沒有引發任何遠期副作用，具有較高的安全性。

綜上所述，在KOA的疼痛治療中采用增生療法聯合tDCS可以有效緩解KOA的疼痛，改善膝關節功能，其療效優于單純的增生療法，可以成為臨床治療KOA的一種安全、有效的方法。但我們的研究缺乏更為直接的探測治療前后腦功能變化的指標，如腦功能成像及神經電生理學等手段，未來我們還需要進行大樣本、多中心、多指標以及長時間隨訪的隨機對照試驗深入研究，進一步完善相關的機制探討，更好地應用于KOA患者的治療。