以“進程分離”為特征的新型催化串聯反應

楊一瑩，劉鵬，畢思瑋,＊，張冬菊,＊

1山東大學化學與化工學院，濟南 250100

2曲阜師范大學化學與化工學院，山東 曲阜 273165

催化串聯反應是指使用單一催化劑依次通過兩個或兩個以上不同機制的基元步驟將反應物轉化為產物的化學過程。合成化學中的“一鍋合成法”涉及的多是催化串聯反應，這類反應通常在溫和條件下進行，無需中間體分離，具有操作簡單、高選擇性、高原子經濟性等優點，在現代有機合成領域占有重要地位[1,2]。在傳統的多級串聯催化反應中，多步反應通常同時發生，因此，Fogg和Santos[3]將催化串聯反應描述為“偶聯的催化反應”，意指反應物、中間體、產物通常共存于反應體系，在《物理化學》教課書[4–6]中通常用圖1a所示的輪廓曲線描述反應的動力學特征。

圖1a中描述的是一個兩階段串聯反應，沿反應進程，反應物濃度逐漸減少，產物濃度逐漸增大，中間體濃度則先增加后減少，中間出現極大值。反應的動力學特征表明，兩個基元反應是同時發生的，即中間體一旦形成，立即啟動中間體到產物的轉化，反應物、中間體、產物的相對濃度取決于兩個串聯反應的相對速率。對于這樣的催化串聯反應，由于兩個不同性質的反應相互關聯、同時發生，使得對催化劑和反應條件的優化變得相對困難，無法針對每一個反應的特點和屬性分別進行設計，難以實現對反應的精準調控[1]。本文將具有圖1a所示動力學特征的串聯反應稱為傳統的催化串聯反應。

隨著合成化學技術的發展與進步，各類新型催化串聯反應不斷出現，文獻中報道了一類新型催化串聯反應，其動力學特征如圖1b所示[7–9]。該類反應的主要特征是串聯反應中每一步反應分離進行，前一步反應完成之前，后一步反應不會發生，即串聯反應不再是“同時發生”，而是“按順序先后發生”。反應物(R)完全轉化為中間體(IM)后，中間體到產物(P)的轉化才開始發生，即兩步反應從時間進程上先后分別發生，各自獨立進行、互不影響。我們將這樣的串聯反應描述為“進程分離的串聯反應”。這類反應不僅存在于均相催化體系，而且在表面催化反應中也發現了類似的反應動力學特征[10]；不僅存在于眾多的過渡金屬催化體系[11,12]，而且存在于無機[13]和有機小分子催化體系[14]。“進程分離的串聯反應”最重要的優勢是允許對每一步反應分別進行優化，從而使串聯反應具有可“剪裁”、可設計的性質，有利于對反應的精準調控[1]。

圖1 催化串聯反應的動力學特征

本文以兩階段催化串聯反應為例，介紹該類新型催化串聯反應，并結合量子化學的計算結果，建立理解該類反應的理論模型。

1 “進程分離”的催化串聯類型

對于一個兩階段的催化串聯反應，根據先后兩個階段的相對反應速率，可將其分為三個類型，即k1> k2、k1< k2和k1≈ k2等三種情況。三種類型的反應均會出現“進程分離”的現象[7–9]，圖2a–c分別給出了描述這些反應動力學特征的示意圖，盡管前后兩步反應的相對速率不同，但反應的共同特征是均實現了串聯反應中每一步反應分離進行，前一步反應完成之前，后一步反應不會發生，即串聯反應不再是“同時發生”，而是“按順序先后發生”。

圖2 “進程分離”的催化串聯反應的動力學特征圖

對于k1> k2的兩階段串聯反應，“進程分離”的現象是容易理解的。根據化學反應動力學理論，由于k1> k2，即第一步為快反應、第二步為慢反應，當兩步反應的速率差別足夠大時，催化劑首先催化反應物到中間體的轉化，直到反應物完全耗盡，中間體到產物的轉化才開始進行，這樣就會出現“進程分離”現象。

對于k1< k2和k1≈ k2兩種情況，即“先慢后快”的催化串聯反應(k1< k2)和兩步反應速率相近的催化串聯反應(k1≈ k2)，也會出現“進程分離”現象，通常難以理解。根據化學反應速率理論，第一步為慢反應，第二步為快反應，中間體一旦形成，將立即轉化為產物，不會導致中間體的積聚，但實驗觀察到的現象卻是直到反應物完全轉化為中間體，后續的轉化才開始進行。如何理解這有趣的實驗結果？“先慢后快”的串聯反應發生“中間體積聚”現象的本質是什么？回答這些問題，需要借助理論化學的研究結果。

2 “先慢后快(k1 < k2)”且“進程分離”的催化串聯反應的典型實例

下面我們通過一個典型實例，介紹“先慢后快”(k1< k2)但以“進程分離”為特征的催化串聯反應，如圖3所示。圖3中描述的是由炔丙基苯胺環化合成吲哚類化合物的反應，吲哚類化合物是一類重要的雜環衍生物，在醫藥、農藥、燃料、精細化工等領域有廣泛應用。2015年，Fujii和Ohno等[8]報道了圖3所示的合成反應，該反應通過金催化作用在溫和的反應條件下(室溫)實現。

Fujii和Ohno等[8]的實驗表明，該反應涉及兩個階段，反應物R經丙二烯型中間體IM轉化為產物P。作者監測了反應的動力學過程，結果如圖3所示。從圖3中數據可以看出，從反應物到中間體的轉化，歷時約160 min；從中間體到產物的轉化，大約需要50–60 min。顯然，反應為一個“先慢后快”的串聯反應，即k1< k2。由圖3中展示的反應動力學特征可以看出，該反應是一個典型的“催化進程分離”的兩階段串聯反應，即反應的兩個階段先后獨立進行，反應物完全轉化為中間體之前，中間體作為旁觀者，保持“惰性”，直到反應物耗盡，中間體到產物的轉化才發生。

圖3 進程分離的兩階段催化串聯反應：金催化炔丙基苯胺合成吲哚類化合物[8]

3 理論模型和量子化學計算結果

自1998年諾貝爾化學獎授予Kohn和Pople兩位理論化學的先驅者以來，他們開創的基于密度泛函理論的量子化學計算已廣泛應用于處理各種復雜化學體系，在眾多領域取得了引人注目的研究成果。

“先快后慢(k1< k2)”且“進程分離”的催化串聯反應，已受到理論化學研究者的關注，特別是對上述典型實例體系，筆者前期對圖3所示的金催化反應開展了系統的理論研究，密度泛函理論計算結果呈現一個理解“催化進程分離”現象的完美案例，現將主要結果示于圖4[15]。

圖4 催化串聯反應“進程分離”原理示意圖及相關量子化學計算結果[15]

圖中[Au]-IM’表示R到IM轉變前體系最穩定的組分，反應物R轉化為中間體IM，經歷TS1，需要克服的能壘為93.3 kJ?mol?1；[Au]-IM表示金催化劑與中間體IM的絡合物，該絡合物經TS2進一步轉化為產物P，其能壘為88.7 kJ?mol?1。這些結果可以解釋實驗觀測的串聯反應“先慢后快”的特征。

接下來我們分析令人困惑的關鍵問題，對于“先慢后快”的串聯反應，為什么中間體IM形成后不會繼續向產物轉化，而是待反應物完全轉化為產物之后，才實現向產物的轉化，由此導致與經典串聯反應明顯不同的動力學特征，呈現“催化進程”分離。理解該問題的核心在于明確形成中間體IM后，存在兩個相互競爭的反應，即催化劑是催化反應物R的轉化，還是催化中間體IM的轉化。該反應中由于[Au]-IM’的特殊穩定性，該組分的存在是導致“催化進程分離”的本質。如圖4所示，在催化劑完成第一次R到IM轉換后，由于[Au]-IM’比[Au]-IM穩定，催化劑將“拋棄”IM，擁抱“IM’”，第二次形成[Au]-IM’絡合物，這樣催化劑將繼續催化反應物到中間體的第二次轉化，能壘依然為93.3 kJ?mol?1。根據催化反應的能量跨度模型，在反應物完全轉化為中間體IM之前，要實現中間體IM到產物P的轉化，需要克服的能壘為134.0 kJ?mol?1，遠遠高于反應物轉化為中體間的能壘，93.3 kJ?mol?1。因此，在反應物R完全轉化為IM之前，將不會有產物P的形成。直到反應物完全轉化為中間體，此時，中間體IM成為催化劑的唯一“擁抱”對象，將開始將其轉化為產物的反應，通過TS2，越過88.7 kJ?mol?1的能壘，得到產物P。由于涉及相對較低的能壘(88.7 vs. 93.3 kJ?mol?1)，反應相對較快。至此，我們使用量子化學的計算結果合理解釋了“先慢后快”催化串聯為什么會有中間體積聚的現象，使反應呈現獨特的動力學特征。

圖4表明，兩個反應的相對難易程度，不僅取決于其內稟能壘ΔE≠1和ΔE≠2，而且與ΔE值有關。由此可以理解即使ΔE≠1> ΔE≠2，即反應IM → P比R → IM更容易發生時，也會出現進程分離的現象，即呈現“中間體積聚”的現象，只有在反應物完全轉化為中間體之后，才有產物的形成。圖4所描述的兩階段催化串聯反應的理論模型，可以合理解釋實驗觀察的催化進程分離的實驗現象。該模型可進一步推廣應用到復雜的多階段串聯反應。

4 串聯反應“催化進程分離”的重要意義

通過上述典型實例，我們介紹了“進程分離”的催化串聯反應，這類反應在合成化學領域意義非同尋常，“進程分離”的反應特征是允許對每一步反應分別進行優化，從而使串聯反應具有可“剪裁”、可設計的性質，有利于對反應的精準調控。串聯反應中“催化過程的分離”會暫時抑制中間體的進一步轉化，直到反應物完全轉化為中間體?；谶@樣的反應特征，就可以根據需要將中間體轉化為各種期望的產物，實現目標產物的導向合成，擴展產物的多樣性。Li和Herzon[9]已成功證明了這種方法的可行性，如圖5所示，他們設計了一個“進程分離”的串聯催化體系，在實現端炔烷基化反應獲得芳香醇(圖5中反應(1))的基礎上，利用催化過程分離的反應特征，使中間體重新定向，從氫化反應轉向Wittig烯烴化反應(圖5中反應(2))，獲得了烷基酮。

圖5 精準調控“進程分離”的催化串聯反應的應用實例[9]

需要強調，對于“先慢后快(k1< k2)”型兩階段串聯反應，“進程分離”是催化反應特有的現象，催化劑的再生導致了競爭反應的出現(形成中間產物與最終產物的競爭)。對于k1< k2非催化串聯反應，則不會出現進程分離現象。

5 結語

“進程分離”的催化串聯反應是一類新的反應類型，其動力學行為與經典串聯反應明顯不同。論文以典型反應為例，介紹了該類型反應的動力學特征及催化進程分離的微觀本質，給出了理解該類反應特征的一般理論模型。該類反應在合成化學領域有重要意義，利用催化串聯反應的“進程分離”特征，可以實現對反應各階段的分別優化，有利于提高反應效率、擴展產物的多樣性、實現對反應的精準調控。