從學科發展史設計周環反應的課堂教學

馬忠華，項勇剛，曹秀芳，馬濟美

華中農業大學理學院，武漢 430070

有機化學基于電子分布和空間結構認知化合物，探究反應機理，進而闡述不同類別反應的特征和應用。電子的重新分布導致共價鍵可能發生異裂或均裂，對應則發生電荷反應或自由基的變化。周環反應的電子變化規律有所不同，它的基本理論認為，反應通過環狀過渡態協同進行，一步同時完成多個鍵的斷裂與生成，不能局限于從電子分布對價鍵變化進行描述，需要考慮軌道空間結構和能級，這無疑會加大教與學的難度。教學中一般注重于闡述周環反應的理論邏輯，內容容易顯得“骨感”。初學者難以將理論與實踐關聯起來，往往產生“能干什么”的困惑，這不利于學習接受新的理論。本文探究在教學中，如何幫助學生理解周環反應在有機反應中的地位，對周環反應發展歷史中的典型案例進行重構，結合基本知識點與歷史背景，提升學生學習興趣，讓學生辯證地認識理論和實踐在化學學科發展中相互促進、不可或缺的作用。

1 周環反應對認知學科發展的意義

有機化學是在研究生命活動現象、變化規律和物質性質的實踐中最早形成的學科分支之一，側重于指向實踐性的問題，為研究生命運動的規律提供必備的基礎知識與實踐條件[1]，早期的化學學科極度注重“經驗性”知識。

周環反應理論，最具代表性的是在20世紀50–60年代形成的福井謙一(K. Fukui)的前線軌道理論和霍夫曼(R. Hoffmann)的軌道對稱守恒原理。量子力學理論被引入化學，解釋和指導研究復雜的化學變化，促使化學學科向“非經驗性”轉變，是現代有機化學發展史上的一個里程碑[2,3]。這兩個理論深受早期的有機電子學說(價鍵理論和分子軌道理論)的影響。尤其價鍵理論，在我們現在有機化學課程的各章節內容中，仍然被廣泛用于對官能團性質和化學反應的探究。前線軌道理論和軌道對稱守恒原理，使化學工作者無需經過復雜的理論計算，即能解釋主體選擇性等奇妙現象，預測復雜多環骨架的生物活性分子的合成機理。

因此，不同于按照官能團劃分的其他章節，周環反應的教學內容，呈現的是新的理論體系。這個體系是在有機電子學說基礎上的發展和創新，更接近于反應的本質，從這一點來說，周環反應內容傳遞給學生的信息是學科發展的軌跡和新的高度。

2 周環反應的基本教學內容和難點

2.1 基本教學內容

周環反應的教學內容主要涉及電環化、環加成和σ-遷移三類反應的選擇規則，如表1所示。前面章節中介紹過的雙烯合成反應屬于典型的一類環加成，這對學生本章節認知周環反應有利。本校基礎有機化學教學側重于環加成與電環化反應，對σ-遷移反應進行簡要介紹。

2.2 教學難點

前線軌道理論和軌道對稱守恒原理(表1)突破了有機電子學說中電子密度的局限，把分子軌道理論推到一個新的高度。如何簡要、準確、生動闡述軌道對稱守恒要點，是教學最大的難點。

表1 周環反應的選擇規則

周環反應理論具有強大的預測能力，前線軌道理論和軌道對稱守恒原理使復雜生物分子的“非經驗化”化學合成成為可能。如何將復雜實例簡化，幫助學生抓住周環反應選擇性規律的要點，認知其對于科學研究的現實意義，也是教學中要解決的難題。

3 教學處理與設計

我們主要通過化學史挖掘，將科學家的開創性研究進行改編，使其適用于課堂教學，結合“故事”，使“骨感”的理論與實踐緊密結合，豐富課堂形式，同時對學生進行科學意識的熏陶和培養。

3.1 結合發展史引入新理論

我們首先對福井謙一提出前線軌道理論的史實進行教學還原。文獻報道[3,4]，福井謙一善于在紛繁復雜的化學變化中，對反應內在的奧秘進行邏輯推理，不推崇經驗性的性質總結。這種思想，與當時化學發展的趨勢相契合。福井謙一敏銳地捕捉到萘的芳香取代反應中的矛盾點：帶有相反電荷的兩種試劑，分別與萘發生取代反應時，在環上取代的位置相同(圖1)。這單純從電子效應是無法解釋的，因為萘的不同位置電子密度明顯存在差異。硝基的親電取代發生在1-和5-位的話，氨基的親核取代理應發生在2-位。福井謙一以此為突破點，提出模型，發展出前線軌道理論，先后在1952和1954年[5,6]，預測了萘的硝化反應和氨基化反應的產物選擇性，都主要發生在1,5-位，與實驗結果一致[7]。

圖1 福井謙一對萘的硝化與氨化的理論預測及實驗結果對比

我們以此為背景進行教學設計，讓學生意識到，本章節的內容將不同于價鍵理論，新理論將探究電荷效應之外的其他因素。我們結合教材和文獻內容[8]，給出簡練的結果展示(圖1)。其中，硝化反應是已學知識點，引導學生向新內容過渡。氨基化反應一般不會出現在教材中，我們通過三個問題引導學生切入：① 萘上各個位置的電子云分布與苯是否一樣，完全平均化？② 考慮電荷效應，NH2?負離子與NO2+正離子在萘環上的取代位置會不會一樣？③ 實驗結果表明氨化和硝化在同樣的位置發生，該修改實驗結論還是理論要點？問題①在于溫故，問題②在于溫故后的“經驗”推理，問題③促進學生“思新”。教學中點出經驗推理與福井謙一理論預測結果的不同，將枯燥的理論以案例的形式初步展現，激發學生進一步學習的興趣，但并不進一步展開理論要點。

3.2 理論難點的教學處理

3.2.1 電環化

采用原子軌道同相/異相重疊的方法，對電環化反應新形成的σ軌道進行示意，是教材及教學普遍認可的做法。前線軌道的對稱守恒示意圖如表1所示，表中也給出“4n熱順光對，4n + 2熱對光順”的選擇定律。應用理論快速、準確對產物分子的立體選擇性進行預測，對“旋轉”時成環碳原子上的基團“走位”進行判斷，是學生頗為頭疼的問題。

我們對選律進行數字簡化處理，利用簡單的數學符號“+/?”，對體系進行標識。這里以關環的過程為例，基本做法如下：

① 線性共軛體系的雙鍵數為偶數，用“+”表示；反之，雙鍵數為奇數，用“?”表示。周環反應分為4n體系和4n + 2體系兩類(n是線性共軛體系的碳原子數)，對應的雙鍵數分別為偶數2n和奇數2n + 1。

② 觀察線性共軛體系的一頭一尾兩端兩個雙鍵碳上的基團位置，兩個基團處于相同位置時，用“+”標識；相反，兩個基團處于相對(背)位置時，用“?”標識(圖2)。相對(背)指兩個基團分別位于各自的雙鍵延長線的左、右兩側(或上、下兩側)，相同則指兩個基團均位于延長線的左邊或者右邊(或上、下方)。圖2中，以氫為例進行了標識，也可以對―CH3進行標識。

圖2 線性共軛體系末端雙鍵上官能團的簡化標識示意

③ 加熱條件用“+”表示(基態)，光照條件用“?”表示(激發態)。

④ 綜合考慮上述①–③標識的三個正負號，利用數學中簡單的“負負得正”的符號運算的規律，最后為“+”，表示兩個考察的基團在產物中處于環同側(順式)，為“?”則表示它們處于環的異側(反式)。

上面四條簡化的做法，學生可以利用最直觀的判斷，快速預測產物立體選擇性。這對于復雜分子的反應，更能體現出應用優勢。圖3所示是Havinga等1961年在研究維生素D時，預鈣化甾醇的關環產物的立體選擇性判斷[9]。預鈣化甾醇中，環化體系雙鍵數3，兩個末端雙鍵的兩個基團分別在延長線的左右兩側，條件為加熱，所以符號依次為“? ? +”，最終的符號運算結果為“+”，表示產物中，―CH3和―H這兩個考察對象，處在新形成的環的同側，同時向內(異焦鈣化甾醇)或者向外(焦鈣化甾醇)。

圖3 運用簡化標識的方法快速判斷復雜分子的環化反應立體選擇性

3.2.2 環加成與σ-遷移

環加成與σ-遷移的反應選律列于表1，標識的基本原則與電環化相同，具體如下：

環加成計算的雙鍵數包括兩個反應分子的雙鍵數的總和，雙鍵總數為奇數用“?”標識，總數為偶數用“+”標識；同樣地，“+”和“?”分別對應加熱和光照。不同的是，環加成涉及兩個反應分子的前線軌道，這與電環化只涉及單分子前線軌道有所不同，這一個不同之處，固定用“?”標識。最后同樣進行符號運算，結果“+”表示同面-同面加成允許，結果“?”表示同面-同面加成禁阻，據此快速判定產物立體選擇性。例如，經典的雙烯合成反應，底物雙鍵數分別為2和1，標識為“?”，加熱情況下(標識為“+”)，符號運算為“+ ? ?”，結果為“+”，表示加熱時，雙烯合成是允許的(同面-同面加成允許)。

σ-遷移也是計算雙鍵總數后，分別用“+”和“?”標識偶數和奇數情況。σ-遷移可以看作近似于自由基軌道變化的協同反應，將自由基看作0.5個π鍵。例如，[1,3]-遷移為(1 + 3)/2 = 2個雙鍵，用“+”標識；[1,5]-和[3,3]-遷移為3個雙鍵，用“?”標識。與環加成類似，反應涉及兩個“分子”的前線軌道，用“?”標識。這樣，加熱條件下的[1,3]-遷移，用符號標識為“+ + ?”，運算結果為“?”，意味著[1,3]-遷移在加熱條件下，同面遷移禁阻。光照條件下的[1,3]-遷移則標識為“+ ? ?”，運算結果“+”，意味著同面遷移允許。同樣的方法可以快速判斷[1,5]-和[3,3]-遷移的結果。

這種快速的簡化處理的方法，對于應用周環反應的規則能提供方便，但教學中仍然需要根據實際情況，要求學生從前線軌道和分子軌道理論來進行理解，從而準確判斷產物的立體選擇性。

3.3 教學重點深化與拓展

周環反應的高立體選擇性是一個非常重要的特征，尤其是在具有多環骨架的生物活性分子的合成中，科學家經常推測通過周環反應途徑，實現相應的重要中間體或化合物的合成。

3.3.1 從Dewar苯實例強化軌道對稱性對立體選擇性的控制認識

在教學過程中，我們先從簡單的雙環[2.2.0]己-2,5-二烯(Dewar苯)與苯相互轉化的過程出發，強化學生對軌道對稱性的理解。文獻數據重構如圖4所示[10–12]。

圖4 杜瓦苯及衍生物與苯骨架之間的轉化

教學中設計四個問題，逐步引導學生進行辯證思考：

(1) 反應式Eq. 1 (圖4)被報道于1962年[13]，是由光照引發電環化反應，苯環骨架轉變為張力更大的雙環二烯結構(Dewar苯衍生物)。那么，究竟是叔丁基形成的空間張力導致苯環骨架的變化，還是光激發分子軌道變化導致電環化反應發生？能排除空間張力的影響嗎？

這個問題基于反應物中含有三個大體積的叔丁基，兩個處在鄰位，這很容易聯想到三個大基團的空間張力，可能造成苯環骨架扭曲，導致芳香性減弱。這樣，讓學生意識到，新的反應類型和理論，并不是與基本的化學變化規律不相關，仍然需要綜合考慮電荷效應、空間效應等影響到能量變化的因素。這是在知識層面引導學生新故結合，緩解新理論對學生心理的沖擊。

(2) 在問題(1)的基礎上，繼續設置第二個問題，“怎么證明光激發分子軌道變化是主要因素，引起電環化？”這個問題并不要求學生給出答案，旨在引導學生進行科學嚴謹的思考，培養學生的科研意識和思考習慣。

(3) 反應式Eq. 2 (圖4)初始報道于1963年，1971年有進一步的研究結果發表[13]，是作者在Eq. 1基礎上的進一步工作，制備出簡單的Dewar苯，排除了大基團的空間張力效應，也是對問題(2)的解答。這是一個4n體系的光照電環化，產物中兩個氫原子處于順式，而且形成兩個含雙鍵的四元環。這個結構的穩定性明顯不如苯。結合熱力學的量化數據，從Dewar苯轉化為苯放熱約297 kJ?mol?1[12]，這相當于C―Br鍵或Cl―H鍵的離解能，Dewar苯應該很容易轉化為苯。但是實際上，這個轉化在常溫下進行得極慢，兩天時間僅有50%轉化。那么，阻礙Dewar苯轉化為穩定的芳香苯的原因是什么？進而突出電環化選律的關鍵作用。

(4) 第4個問題是進一步的拓展，在教學中根據實際情況選用。反應式Eq. 2中，Dewar苯轉化為Z,Z,E-環己三烯是滿足電環化選律的，但是反應并不能發生，表明軌道對稱守恒的電環化過程不是影響反應進程的唯一因素。那么，周環反應的發生，除了滿足反應選律，還需要具備哪些條件呢？這可以引導學生辯證分析影響化學反應的因素。

3.3.2 從多環骨架的構建深化知識應用

教學中選用二苯乙烯這個代表性的實例[13]，將對苯乙烯結構類比于己三烯衍生物，從簡單的鏈式底物過度到復雜的多環結構，深化學生對周環反應構建多環骨架的認識(圖5)。

制備馬兜鈴酸[14]等多環碳氫化合物是一個具體的例子，可以豐富學生對電環化反應構建多環骨架的認識(圖5)。圖3所示維生素D的研究，是通過己三烯電環化獲得多環骨架的另一個實例。

圖5 電環化反應從二苯乙烯衍生物構建多環骨架

環加成構建多環骨架的應用更為普遍，其中最有影響力的應該是現代有機合成之父Woodward合成維生素B12 (Vitamin B12，VB12)的工作[15]。其中構建B環前體(B’環)的過程使用SnCl4催化，后來被證明是一個周環反應，是一個典型的4 + 2過程。教學過程中對同面-同面的加成過程進行示意，如圖6所示。

圖6 環加成制備VB12的B環前體及立體選擇性示意

環加成構成六元環，同時構成張力較大的三、四元或者七元環，在周環反應中也非常普遍。對張力環的有效構建，通過軌道對稱守恒進行解釋，對于學生理解立體選擇性很有幫助。圖4所示杜瓦苯骨架轉化，也是一個得到張力環的實例。另一個簡單的例子如圖7所示[16]，是通過鏈狀前體分子內的4 + 2環化，得到含有七元環的雙環中間體，熱后轉化為倍半萜烯雪松烯。雙環中間體結構簡單，但是在制備七元環的同時精準控制環的立體化學結構，環加成表現出獨特的優勢，使反應能一步完成。

圖7 4 + 2環加成構成含張力環中間體(雪松烯的合成)

實際上，環加成構建多環骨架以合成天然產物分子的實例不勝枚舉，合成嗎啡的C環，甾族化合物D環前體(D’環)等，都是很好的實例，簡化的過程如圖8所示，可以在教學過程中，根據實際情況選擇使用。

圖8 環加成制備多環骨架的實例(嗎啡和類固醇)

在對復雜結構的活性生物分子的舉例過程中，向學生傳遞兩個基本的信息：在化學方面，周環反應構建多環骨架是天然產物分子的全合成中重要的手段；在生物體內，這些復雜分子的產生是酶催化的生物反應，周環反應常被用于推測生物作用的機制。

4 思政元素的融合

作為一門自然學科，化學對求真、創新、協作的科學精神的培養是不可或缺的。周環反應的章節內容蘊含有豐富的思政元素[17]，我們主要從以下幾個方面，將思政內容動態融合于全章節。

(1) 科學的質疑與求真精神。福井謙一敏銳捕捉萘的芳香取代反應中的矛盾點，發展前線軌道理論，以及杜瓦苯與Z,Z,E-環己三烯轉化的研究與發現，都是科學質疑精神的充分體現。杜瓦苯被鮑林假設為平面結構，并認定為苯的共振極限式。在這個權威理論的背景下，杜瓦苯及衍生物的成功制備，是不迷信權威、從實踐出真知的科學質疑精神的充分體現。

(2) 科學理論的重大進展促進學科發展。福井謙一的理論在早期并不受重視，但在Woodward應用他的理論，指導完成VB12的全合成之后，理論極大地推動了有機合成的發展，尤其在復雜結構天然產物分子的全合成方面，這對于探索生命活動的奧秘，具有現實意義。化學理論不僅僅是解釋實驗結果和事實，更能促進學科長足發展，進而促進社會經濟和文明的發展進步。因此，在學習有機化學的過程中，化學機理的學習是很有必要、很有意義的。

(3) 科學的協作與創新精神。Woodward組織了世界范圍內一百多個科學家團隊，分段進行VB12的重要片段的合成工作，歷經11年，最后完成全合成，得到這個含有9個手性中心的復雜分子，創造了“誘導不對稱”等合成策略。這個工作，是有機合成的案例寶庫，充分體現了科學的協作創新精神。

5 結語

結合化學發展史中的經典實例，梳理周環反應理論與實踐的發展脈絡，引導學生展開對周環反應實踐應用的思考、對學習反應機理必要性的思考、對化學“經驗性”和“理論性”的深層思考，有利于學生科學思維與創新意識的培養和發展，以及培養學生用理論指導實踐的創新意識。

同時，將復雜的多環化合物的合成案例適當簡化，使之適合于教學，促進學生在理解基本案例的基礎上，對更多復雜分子合成過程中的原理應用展開討論，對教學設計來說，也是具有挑戰性的。通過章節學習，培養學生實踐出真知的科學的實踐觀，理論指導實踐、學科交叉融合的科學的發展觀，從知識傳授、能力培養、價值引領三方面全面促進學生思維發展[18]。