CD20陰性原發性中樞神經系統彌漫性大B細胞淋巴瘤1例

馮 瀾，閔鳳玲，陳永春

(1.揚州大學醫學院，江蘇 揚州 225000；2.揚州市中醫院風濕血液科，江蘇 揚州 225000；3.揚州大學附屬醫院血液科，江蘇 揚州 225000)

原發性中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)病理類型多為CD20陽性彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)，與系統性DLBCL比較，具有高侵襲性、化療耐藥、早期復發、低生存率等特點。原發性CD20陰性DLBCL僅占DLBCL患者的1%～3%，原發于中樞神經系統者更為少見。揚州大學附屬醫院收治1例CD20陰性原發性中樞神經系統DLBCL初治患者，總結其臨床特征及治療情況，并結合文獻回顧，探討原發性CD20表達缺失的可能機制及治療方案，以期提高臨床醫師對這類少見病的認識。

1 臨床資料

患者，女，65歲。因持續頭痛10余天于2020年4月收入揚州大學附屬醫院。既往有高血壓病史10 余年。入院查體：體溫36.8 ℃，血壓158/89 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，神志清楚，全身淺表淋巴結不大，心、肺、腹部均未見異常，神經系統查體未見異常。入院查血常規及生化指標均未見異常，血清人類免疫缺陷病毒、Epstein-Barr病毒(EBV)-DNA、人類8型皰疹病毒(HHV8)、乙型肝炎及丙型肝炎檢查均為陰性。2020年4月29日進行頭顱磁共振(MR)平掃檢查：兩側頂葉、左側基底節區、兩側顳葉見多發大小不等軟組織腫塊影，最大約3.1 cm×2.1 cm，周圍見不規則水腫信號包繞，鄰近腦室、腦溝及腦池稍變窄，中線結構居中，顱內多發占位，轉移瘤可能，淋巴瘤不除外。見圖1。全身正電子發射斷層掃描(PET)-CT：(1)腦內多發混雜密度影，氟-18-脫氧葡萄糖(18F-FDG)代謝異常增高，標準化攝取值(SUV)最大值 29.6，考慮為腫瘤;(2)骨髓 FDG代謝彌漫性不均勻增高，SUV最大值3.0；(3)右肺下葉近胸膜結節0.8 cm，FDG代謝輕度增高，SUV最大值1.9;(4)甲狀腺右葉低密度影未見FDG代謝增高，考慮為良性，雙側頸部淋巴結炎;(5)肝臟脂肪浸潤，食道炎、胃炎、十二指腸球炎、痔瘡;(6)子宮肌瘤;(7)椎體退行性變。2020年4月30日行左頂枕葉腦內腫瘤切除、腦膜擴大修補聯合顱骨成形術。腦右側枕葉腫塊免疫組織化學(免疫組化)：腫瘤細胞CD20(-)，CD3(散在+)，LCA(+)，CD79a(+++)，CD19(+++)，PAX5(+)，Mum-1(+)，CD4(-)，CD8散在(+)，Bcl-2(約30%+)，CD10(-)，Bcl-6(-)，S-100(-)，CD38(-)，CD138(-)，C-myc(約50%+)，EBER(-)，TdT(-)，ALK(-)，Syn(-)，CD56(-)，ER(-) PR(-)，CK7(-)，CK19(-)，Villin(-)，CDX-2(-)，Ki-67(80%+)。符合CD20陰性DLBCL，高級別，免疫組化雙表達。見圖2。腦腫瘤組織二代測序：CD79B基因p.Y196C錯義突變(豐度77.64%)，IGHD3-10-IGHJ3基因結構重排(融合，豐度90.69%)，MYD88基因p.L265P錯義突變(豐度31.75%)，TP53基因p.R110P錯義突變(豐度20.41%)。2020年5月13日骨髓細胞學檢查：紅系比例偏高，其余大致正常。骨髓流式細胞學：未見B細胞克隆性異常。骨髓活檢：增生大致正常，未見異常淋巴細胞增生。基因重排：IGH重排及TCR重排均陰性。臨床診斷：CD20陰性原發性中樞神經系統DLBCL國際結外淋巴瘤研究小組評分為中危。評估患者健康狀況評分為50分，腎功能正常，2020年5月10日給予大劑量甲氨蝶呤(MTX，3.0 g/m2、第1天)、甘露醇降顱壓及止痛對癥治療。化療后患者頭痛緩解不明顯，伴四肢無力，復查頭顱MR：兩側頂葉、右側顳葉多發不規則結節狀強化影，較前病灶增多、增大，部分病灶周圍水腫增大，新增右側腦室受壓變窄及中線左偏。2020年6月3日調整化療方案為大劑量MTX(3.5 g/m2、第1天)、阿糖胞苷(1.0 g/m2、每12小時1次、第2～3天)聯合替莫唑胺(220 mg、每天1次、第1～5天)。化療后患者頭痛有所緩解，1個月后再次出現頭痛加重、嘔吐、視力減退、左側肢體無力、自主行走不能。左側肢體肌力為3級。復查頭顱MR：兩側頂部占位較前增大，周圍腦實質水腫范圍增大，右側腦室及外側裂池受壓明顯，考慮疾病進展。2020年9月19日給予Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制劑聯合PD-1抑制劑化療方案維持治療，即給予替雷利珠200 mg(第1天)，澤布替尼320 mg/d，治療21 d為1個周期。每完成2個周期治療復查頭顱MR。18個周期開始前復查頭顱MR平掃及增強：左側枕部板下少許短T1信號基本吸收，右側腦室后角旁結節顯示不清，DWI上右側腦室體部旁稍高信號未見。2022年2月9日行第21個周期治療，截至2022年4月仍在規律治療中，監測頭顱MR未見明顯進展。見圖1。患者一般情況良好，無明顯化療不良反應，食欲及大小便均正常。

注：A.初診(2020年4月29日)頭顱MR圖像；B.治療后(2022年4月13日)頭顱MR圖像。

注：A.蘇木精-伊紅染色(光鏡下放大400倍)；B.Bcl-2(光鏡下放大200倍)；C.CD19(光鏡下放大200倍)；D.CD20(光鏡下放大200倍)。

2 討 論

原發性CD20陰性DLBCL是一類罕見的B細胞淋巴瘤，占DLBCL患者的1%～3%[1]。亞型包括漿母細胞淋巴瘤(PBL)、原發性滲出性淋巴瘤(PEL)、HHV8陽性DLBCL、ALK陽性大B細胞淋巴瘤4種類型，在臨床表現、組織學、遺傳學特征方面均有很大的異質性，PBL最為常見，占所報道病例的75%[2]。大多數具有結外侵犯、更具侵襲性等臨床特點，以及對利妥昔單抗和常規化療耐藥抵抗，甚至有些患者病情急劇進展，導致沒有機會接受化療[3-4]。PCNSL則是起源于中樞神經系統的淋巴瘤，相對罕見，占所有非霍奇金淋巴瘤的1%～2%。超過90%的PCNSL患者組織學分型為DLBCL[5]，表達B細胞抗原(CD19、CD20和CD79a)，也具有臨床侵襲性強、預后差等特點。

多項研究發現，原發性CD20陰性DLBCL與高侵襲性、化療耐藥、早起復發及生存率低相關。QUNAJ等[6]對801例原發性CD20陰性DLBCL患者預后的研究表明，與DLBCL患者56個月的中位總生存期(OS)比較，原發性CD20陰性DLBCL患者預后明顯更差，其中228例PEL患者為5個月，481例PBL患者為15個月，15例ALK陽性大B細胞淋巴瘤患者為13個月，而77例HHV8陽性DLBCL患者未獲得OS數據。二者預后的差異或許與CD20陰性表達密切相關。

DLBCL是一種成熟的B細胞腫瘤，腫瘤細胞表達B細胞標志，特別是CD19、CD20、CD22、CD79a和PAX5。但CD20缺失也可發生在B細胞淋巴瘤中，造成CD20表達缺失的原因分為原發性和繼發性，繼發性CD20表達下調或缺失多見于接受免疫治療(包含利妥昔單抗治療)后復發性DLBCL[7-9]。而原發性CD20表達缺失的機制尚未明確，CD20是一種非糖基化疏水磷酸跨膜蛋白，相對分子質量為33×103～37×103，由位于染色體11q12.2的MS4A1基因編碼，由4個疏水的跨膜結構域、1個胞內結構域和2個胞外結構域(大環和小環)組成[10]。在目前報道的文獻中，CD20表達缺失的可能機制：(1)跨膜區內MS4A1基因錯義突變而導致CD20丟失；(2)非霍奇金淋巴瘤中CD20 C末端缺失突變，C端缺失突變與CD20表達下調或陰性密切相關[11-13]。目前，對CD20表達缺失的機制仍需進一步研究。

CD20陰性DLBCL患者對標準環磷酰胺、阿霉素、長春新堿聯合潑尼松化療方案反應不佳，目前，仍沒有確定CD20陰性DLBCL的標準治療方式[2]。而對原發性中樞系統淋巴瘤仍以大劑量MTX為基礎化療，聯合阿糖胞苷治療相比于單用MTX療效更佳[5]，但患者中位生存期較短，多數患者短期復發。本例患者術后腦腫瘤組織二代測序提示CD79B基因p.Y196C錯義突變(豐度77.64%)，MYD88基因p.L265P錯義突變(豐度31.75%)。有研究發現，核因子κB(NF-κB)信號的激活可能是調控PCNSL的核心途徑，Toll樣受體和B細胞受體信號通路中MYD88、CD79B基因突變導致下游NF-κB信號通路的異常激活可能是PCNSL發生的主要原因。在35%～50%的PCNSL患者中發現MYD88 265L突變，CD79B是B細胞受體信號通路的一個組成部分，約有20%的患者發生突變[14]。BTK抑制劑可阻斷BCR信號下游NF-κB的激活，在復發/難治性活化B細胞型DLBCL患者中具有顯著的臨床活性，尤其是同時含有CD79B突變和MYD88 L265P突變的腫瘤患者[15]。LIONAKIS等[16]研究結果顯示，在18例PCNSL接受伊布替尼單藥治療的患者中，94%的患者治療后腫瘤縮小，包括伴CD79B、MYD88突變的PCNSL患者；在接受伊布替尼聯合化療的14例可評估患者中，86%的患者完全緩解。

在惡性腫瘤疾病中PD-1及其配體PD-L1稱為PD-1/PD-L1系統，二者的結合可抑制T細胞的增殖、細胞因子的釋放和細胞毒作用，從而導致腫瘤特異性T細胞的耗竭和凋亡[17]。在PCNSL患者中9p.24/PD-L1/PD-L2拷貝數改變和易位很常見，這些特性在免疫逃逸中具有十分重要的作用[17]。NAYAK等[18]對4例復發/難治性PCNSL患者予以PD-1單抗治療，結果均有客觀的影像學反應，其中3例患者為完全應答，無進展生存期均在13個月以上。最近一項以奧瑞布替尼為基礎聯合化療和(或)免疫治療PCNSL患者的臨床研究中，4例患者接受奧布替尼、卡瑞利珠單抗(PD-1單抗)聯合福莫斯汀治療，奧布替尼中位治療持續時間為4.62個月，1例患者完全緩解，1例患者未確認完全緩解，2例患者部分緩解，總有效率為100%，且6個月無進展生存率也達到100%[19]。BTK抑制劑聯合PD-1單抗在該研究中展現出良好的療效，也為兩藥聯合治療提供了臨床實踐依據，但目前對兩藥聯合治療的具體機制尚未有明確定論，仍需繼續研究。

本例患者先后予以化療均未取得良好療效，后改為澤布替尼聯合替雷利珠單抗治療疾病得到控制，目前，已進行了20個周期化療，跟蹤監測影像學未見明顯進展復發表現，患者精神尚可，一般情況良好，繼續給予當前治療方案并隨訪。