梁瑞寧教授治療高齡卵巢儲備功能下降反復IVF助孕失敗的經驗*

李冬蘭 梁瑞寧

梁瑞寧教授系江西中醫藥大學教授，博士生導師，主任中醫師。江西省名中醫，全國第六批老中醫藥學術經驗指導老師，現任中華中醫藥學會婦科分會副主任委員，江西省中醫藥學會婦科分會主任委員。從事婦科生殖內分泌臨床工作30余載。臨床經驗豐富，擅長調經種子，對多囊卵巢綜合征、子宮內膜異位癥性不孕、卵巢功能減退，反復流產、輔助生殖助孕失敗后中醫藥調理等具有獨特的見解。梁師精讀經典，領悟其中要義，結合現代西醫生殖內分泌理論基礎及診療技術，守正創新，創立 “沖任新說”理論[1],在指導臨床實踐運用方面，療效明顯。本文主要介紹梁瑞寧教授對高齡卵巢儲備功能下降反復IVF助孕失敗患者的診療經驗。因各種原因導致卵巢功能提前下降而使女性提前進入與年齡不相符的絕經過渡期甚至絕經則被稱為卵巢功能減退(Diminished ovarian reserve，DOR)[2，3]。

1 年齡與卵巢功能及生育力的關系

1.1 現代醫學對年齡與卵巢功能及生育力關系的認識年齡是卵巢儲備功能的重要預測指標[4]。30歲后卵巢儲備逐漸下降，35歲以后明顯下降，尤其是40歲以后不能生育的概率達43%～64%；而且隨著年齡的增長自然流產率也逐年增加， 超過43歲的婦女50%以上妊娠丟失。這些均與卵子數量及質量的下降有關[5]。隨著年齡的增長生育力下降同時伴隨著非整倍體和自然流產率的顯著增加[6]，發生的原因可能是紡錘體不分離導致的[7，8]。

DOR的發病與多種因素有關，如有先天遺傳因素、年齡、抽煙、酗酒、吸毒、長期熬夜、房事不節等不良生活方式；持續高強度來自工作、學業、婚姻、家庭、生育等方面的壓力；感染及免疫因素、腫瘤放化療或手術等各種醫源性因素損傷卵巢功能；環境污染；多次墮胎引產等。目前DOR的發病率呈現年輕化及逐年上升趨勢。嚴重影響女性的生育功能。DOR是卵巢功能衰竭的前奏,可在未來1～6年演變為卵巢早衰(Premature ovarian failure，POF)[9]。目前西醫對治療DOR尚無明確療效的藥物。

隨著女性婚育年齡的推遲及三胎政策的開放，35歲以上的高齡女性要求生育者越來越多。在嘗試自然受孕失敗后不少患者最后求助于體外受精-胚胎移植(In vitro fertilization embryo transfer,IVF-ET)技術。但高齡女性即使行IVF-ET正常形態的胚胎，非整倍體的發生率依然很高[10]。流產率亦呈現增加的趨勢(年齡<35歲為13%，年齡>44歲為54%)[11]。

控制性超促排卵(Controlled ovarian hyperstimulation， COH)是IVF-ET的關鍵步驟,而卵巢儲備功能及卵巢反應性對IVF-ET中控制性超促排卵的成功至關重要。臨床研究發現,行IVF-ET時,DOR患者的促性腺激素(Gn)起始劑量、Gn總量、Gn天數和流產率均顯著高于卵巢功能正常者,而獲卵數、MII卵率、優胚率、受精率、著床率及妊娠率均明顯低于卵巢功能正常者[12]。

因此，年齡影響卵巢功能，卵巢功能影響卵子質量，卵子質量決定胚胎質量，胚胎質量決定高齡患者IVF助孕結局。

1.2 中醫學對年齡與卵巢功能及生育力關系的認識古人早就闡述了年齡與生育能力盛衰的關系，王世勛根據《素問·上古天真論》：“女子七歲。腎氣盛，齒更發長; 二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子; 三七，腎氣平均，故真牙生而長極; 四七，筋骨堅，發長極，身體盛壯; 五七，陽明脈衰，面始焦，發始墮; 六七，三陽脈衰於上，面皆焦，發始白; 七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”[13，14]。上述相關理論闡述了年齡與生殖機能及衰老的關系。

中醫學對DOR的認識來自患者出現的月經失調、不孕等臨床表現，現隸屬于“月經病”“不孕癥”等范疇，如“閉經”“月經過少”“月經先期”或“后期”或“先后不定期”。下丘腦垂體-卵巢軸(Hypothalamic-pituitary-ovarianaxis, HPOA)中醫藥在治療DOR方面療效確切，前景廣闊[15，16]。特別對減緩DOR的進展，改善低雌激素等臨床癥狀及提高妊娠率方面效果明顯。張曉紅等[17]研究發現，補腎中藥有類激素樣作用，能改善卵巢功能及增加子宮內膜厚度，同時調節神經內分泌的功能，增加卵巢組織對促黃體生成素的敏感性，協調H-P-O軸的功能，有利于卵泡發育和恢復正常的月經周期。楊正望等[18]發現，補腎活血化瘀中藥可以上調卵巢顆粒細胞蛋白的表達，提高卵巢顆粒細胞對FSH、LH的敏感性，改善生殖內分泌功能。李佶等[19]發現滋腎活血法明顯改善DOR患者卵巢反應性和卵巢功能。亦有報道在對行IVF-ET的DOR患者應用補腎疏肝中藥可顯著增加患者的卵巢反應性和獲卵數，改善卵子質量，提高妊娠成功率[20]。王飛虹等[21]提出中藥滋陰補陽序貫法聯合拮抗劑方案可增加早發性卵巢功能不全(POI)患者的獲卵數、第2次減數分裂中期(Metaphase Ⅱ，MⅡ)卵數及可移植胚胎數。

2 梁師對高齡卵巢儲備功能下降反復IVF助孕失敗中醫病因病機的認識

2.1 腎虛為DOR的關鍵病機 肝郁脾虛是DOR的重要病機柴松巖、夏桂成、尤昭玲、肖承悰現代中醫婦科名老專家均提出腎虛為DOR的主要病機[22-25]。而腎精、腎氣不足則天癸乏源不至，出現卵巢儲備功能的減退表現[26]。 章勤認為DOR的發病根本是腎中精陰虧耗、癸水不足[27]。

梁師根據《素問》年齡與腎氣盛衰的關系及腎主生殖理論。其“沖任新說理論”認為“腎氣盛，天癸至，任脈通，太沖脈盛”是女性生殖生理的基礎[1]。指出腎既為先天之本，也為月經之本、妊娠之本，腎虛為 DOR 的關鍵病機。人的腎氣隨著年齡增大由盛漸轉衰，而房勞多產、大病久病或人流引產等金刃損傷致瘀均可損傷腎精腎氣，再或有先天稟賦不足，皆可致腎氣不足，引起DOR。

女子體陰，主精血為用，腎主生殖，主藏陰精，肝主疏泄，主藏陰血，精血可互為化生轉變，故有肝腎同源之說。婦女素來憂恚善妒，隨著參與社會事務的增加，晚婚晚育成為普遍現象，面臨的生育壓力也大大增加，更易出現心理問題，久而從心理影響生理，如女子肝氣郁結，肝郁則氣滯，血為氣滯，沖任不暢，甚則不能攝精成孕。肝主疏泄，脾主運化；肝藏血，脾生血統血。氣為血之帥，血為氣之母，女子以血為用。脾之運化，賴肝之疏泄，而肝藏之血，又賴脾之化生。脾得肝之疏泄，則升降協調，運化功能健旺。脾為后天之本，腎為后天之本，精血互生。當母精不盛時，健后天之脾胃化生氣血可充養所藏之腎精。

故梁師認為腎虛血瘀、肝郁脾虛是DOR的病機。而核心病機是腎虛，重要病機是肝郁、血瘀、脾虛，同時血瘀和脾虛又可加重腎虛。

2.2 高齡不良妊娠史與DOR相關或歸因于卵子質量下降《靈樞·本神》說：“故生之來謂之精，兩精相搏謂之神”。說明妊娠乃父母之精盛，氤氳之際相搏，陰陽交感攝精成孕。DOR患者妊娠后因母體腎氣精血虧虛，可致系胎無力或胎兒發育不良，增加流產風險。《靈樞·天年》道：“黃帝問岐伯曰：愿聞人之始生，何氣筑為基？何立而為楯？……岐伯曰：以母為基，以父為楯”。均表明胎兒來自父精母血，陰陽交合形成胚胎。尤其重視母精陰血為內在基質，DOR患者基質不牢則胎兒易隕易墮。

3 梁師對高齡卵巢儲備功能下降反復IVF助孕失敗的治療經驗

梁師根據“五七陽明脈衰”理論，認為35歲為女子生殖生理轉折點。陽明脈轉衰弱，氣血漸虧，不資天癸，不充養沖任，故受孕難;且受孕之后，因腎氣失陽明氣血之資養，妊養維系胞胎功能下降，容易流產[28]。故梁師在古今醫家調理氣血基礎上，重視補腎調沖任，兼以調肝健脾。尤其是高齡患者更要注重健補脾胃，以后天不斷化生之氣血，充養先天之腎氣腎精的損耗。

3.1 孕前補腎調肝為主 兼以理氣活血 健脾和胃梁師根據“腎主生殖理論”，抓住關鍵點必須腎氣充盛。故對高齡卵巢儲備功能下降患者，臨證中調補肝腎為主，時時顧及“女子屬陰”的特性。常以壽胎丸固補腎氣為基礎上，兼顧陰陽氣血的平衡。針對腎陰腎陽腎精虧虛的不同，靈活選用補腎藥，善于陰中求陽及陽中求陰。兼見腎精不足，則加用血肉有情之品，如紫河車、鹿角霜、龜板膠及鹿角膠等填精補髓；兼見腎陰虧虛，則加用地黃、麥冬、天冬、玄參、石斛等滋補肝腎之陰；兼見腎陽虛弱，則加用巴戟天、仙茅、淫羊藿、杜仲等溫補腎陽；若兼見肝氣郁結或肝郁化火，加用逍遙散或丹梔逍遙散疏肝清肝；脾虛者予以四君子湯補氣健脾，脾虛濕盛可使用中成藥參苓白術散以健脾除濕；兼見血瘀，則加用桃紅四物湯或失笑散以活血化瘀；若患者兼見血虛甚，則用四物湯或加用黃芪以補氣生血。

3.2 孕后固腎健脾 養血安胎梁師對高齡DOR患者十分重視孕后的養胎治療。固腎安胎，健脾養血，貫穿整個孕期。以壽胎丸合胎元飲隨證加減化裁。

3.3 重視患者的情緒變化及睡眠質量鑒于高齡DOR患者多有抑郁、焦慮等負面情緒，易引起睡眠障礙。后者加劇卵巢儲備功能下降，造成惡性循環。故梁師非常注重高齡DOR患者孕前孕后的睡眠情況。抑郁則木火相生，心火內擾則不寐，焦慮在志為驚恐，久而更傷腎陰，心腎不交，水火不濟亦失眠。常在補腎疏肝健脾基礎上加用百合、合歡皮、蓮子心、黃連、知母、酸棗仁、五味子、遠志等清心安神之品。

4 醫案舉例

洪某某，女，39歲。于2019年4月19日初診。患者主訴引產后未避孕未孕5年。患者2003年結婚，2005年生化妊娠1次。2007年因“男方隱匿精子癥”行單精子卵泡漿內注射(ICSI)體外受精胚胎移植技術助孕(IVF-ET)成功，于2008年9月足月剖宮產1女，健在。2014年自然受孕，于孕4個月余因故行引產術。術后5年未孕。2018年起因男方嚴重少弱精子癥行ICSI助孕取卵3次累積胚胎3枚(質量不高)，分2次解凍移植均失敗(其中1次止于生化妊娠)。患者于2019年4月17日移植失敗后要求行中藥調理。基礎FSH：12.13 mIU/ml ，LH：7.3 mIU/ml，E2： 53 pg/ml,T：0.42 ng/ml，P：0.38 ng/ml，PRL：11.03 ng/ml，AMH：0.99 ng/ml。甲狀腺功能正常，雙側竇卵泡共計5個。月經規則，初潮16歲，經期7 d，周期27～30 d，末次月經2019年3月19日。經量中，色紅，無血塊，經期腰酸，性急易怒，納少，寐欠安，半夜易醒。大便黏滯，小便平。舌體瘦小，舌苔薄白，舌尖紅，脈弦細略數。中醫辨病辨證為斷緒-腎虛肝郁脾虛。西醫診斷：繼發性不孕，卵巢功能減退，IVF助孕失敗。治法以補腎健脾，疏肝清心，調理沖任。菟絲子15 g，炒續斷10 g，桑寄生20 g，醋柴胡10 g，車前子15 g，女貞子10 g，百合10 g，全當歸10 g，炒白術10 g，白芍15 g，茯苓15 g，廣陳皮10 g，白扁豆15 g，合歡皮15 g，生梔子10 g，五味子15 g，生地黃10 g。14劑，日1劑，水煎400 ml，分早晚空腹溫服。

2019年5月19日二診：值經期第3天，經量中，色紅，無血塊，經期腰酸，心煩性急易怒，納可，寐欠安，半夜易醒。大便成形，小便平。舌體偏瘦小，舌尖略紅，苔薄白，脈弦細略數。補腎健脾，疏肝清熱，守前方去陳皮10 g，白扁豆15 g，車前子15 g；加龍骨(打碎先煎)30 g，牡丹皮10 g，澤瀉15 g，黃連3 g。10劑, 煎藥服法同前。

5月31日三診：心煩解除，納可，寐安，二便平，舌尖略紅，苔薄白，脈弦細略數。醋柴胡10 g，枸杞子12 g，全當歸10 g，山萸肉10 g，炒白芍9 g，廣陳皮10 g，茯苓15 g，川芎10 g，炒白術10 g，澤瀉15 g，生地黃10 g，菟絲子15 g，牡丹皮10 g，川續斷10 g，女貞子10 g，桑寄生20 g，車前子15 g。14劑，煎服法同前。

7月21日四診:經期第3天，納可，寐不安，二便平，舌尖紅，苔薄白，脈弦細略數。枸杞子15 g，全當歸10 g，山萸肉10 g，合歡皮15 g，炒白芍10 g，黃連3 g，茯苓15 g，龍骨(打碎先煎)30 g，澤瀉15 g，甘草6 g，梔子10 g，北沙參15 g，牡丹皮10 g，女貞子10 g，生地黃10 g，菟絲子15 g，川楝子10 g，山藥15 g，川續斷10 g，桑寄生20 g，炒白術10 g。14劑，煎服法同前。

10月1日五診：值經期第2天，經量中，色紅，無血塊，經期腰酸，納可，寐不安，二便平，舌尖紅，苔薄白，脈弦細略數。經陰道B超雙側竇卵泡7個，復查FSH：7.32 mIU/ml ，LH：3.38 mIU/ml，E2： 29 pg/ml, P：0.53 ng/ml ，AMH：1.56 ng/ml，要求再次IVF助孕。繼續中藥調理。炒白術15 g，枸杞子15 g，全當歸10 g，山肉萸10 g，炒白芍15 g，茯苓20 g，炙甘草6 g，澤瀉15 g，女貞子15 g，梔子10 g，合歡皮15 g，黃連3 g，生地黃10 g，牡丹皮10 g，龍骨(打碎先煎)30 g，菟絲子15 g，山藥15 g，北沙參15 g，續斷10 g，川楝子15 g，桑寄生20 g。14劑，煎服法同前。

2019年10月行拮抗劑方案，取卵6個，形成4個優質卵裂胚，新鮮移植2個胚胎后單胎妊娠，孕后繼續補腎安胎至孕12周。2020年6月30日足月剖宮產1女嬰，3.2 kg，體健，母女平安。

按語：該患者高齡卵巢功能減退，求子心切，多次IVF失敗，加上夫妻關系緊張，導致焦慮，睡眠障礙。本病腎虛為本，加上肝氣郁結日久，木火相生, 擾亂心神，出現心煩易怒，失眠，舌尖紅等肝郁化火，肝郁則木乘土見納少，大便黏滯等脾虛癥狀。故本例患者辨病為繼發不孕，辨證為腎虛肝郁脾虛。在補腎健脾基礎上，同時行疏肝清心。用壽胎丸配丹梔逍遙散化裁。方中菟絲子、續斷、桑寄生、女貞子、生地黃補腎養肝，當歸、白芍養血活血，茯苓、白術、陳皮、白扁豆健脾行氣，使補而氣血不滯，柴胡疏肝解郁，梔子清心除煩，合歡皮解郁安神、百合清心寧心安神、五味子補腎寧心，車前子引藥下行。二診脾虛癥狀改善，但心煩失眠未除。故去陳皮、白扁豆，車前子，加牡丹皮、澤瀉、黃連清熱除煩，龍骨鎮肝安神。三診心煩解除，寐安。去梔子、合歡皮、百合、五味子、黃連、龍骨，經后期加用枸杞子、山萸肉補肝腎養氣血。四診五診均因夫妻慪氣再次寐不安，前方加北沙參、山藥、川楝子、梔子、合歡皮、黃連、龍骨共奏補腎養肝，疏肝健脾，益氣養血，清心安神之功。