巖藻聚糖硫酸酯抗炎、抗氧化及其交互作用研究進展

張琳依，夏 青，劉 巖，賈哲宇，柯 悅，程 晶，任丹丹，何云海，汪秋寬

( 1.大連海洋大學 食品科學與工程學院，遼寧省水產品加工及綜合利用重點實驗室，國家海藻加工技術研發分中心，遼寧 大連 116023； 2.遼寧惠康檢測評價技術有限公司，遼寧 沈陽 110000 )

巖藻聚糖硫酸酯是一種主要存在于褐藻和海洋無脊椎動物中的天然活性成分。巖藻聚糖硫酸酯結構中含有L-巖藻糖和硫酸基團，是一種具有多種生物活性的酸性雜多糖，已有研究表明，其具有抗氧化、減輕炎癥反應、抑制腫瘤細胞生長、預防心腦血管疾病和腎功能衰竭等生物活性[1]。因其源于天然原料，來源豐富，并且安全無毒副作用，近年來人們對巖藻聚糖硫酸酯的活性研究越來越關注。機體內的炎癥反應與氧化過程是常見的生理反應，二者在疾病的產生和發展中至關重要，并且已有研究認為，炎癥反應與氧化應激反應之間存在互相影響與關聯[2]。筆者對巖藻聚糖硫酸酯的抗氧化活性、抗炎活性以及交互作用的研究進行綜述，以期為今后進一步深入研究巖藻聚糖硫酸酯的活性功能及作用機制提供理論參考。

1 巖藻聚糖硫酸酯的抗炎活性

炎癥是機體對于刺激的一種常見的抗病反應，在炎癥反應過程中，機體常有紅、熱、腫、痛等生理學反應，同時常伴隨白細胞增多的全身性反應[3]。研究表明，巖藻聚糖硫酸酯對機體的多種炎癥有改善作用，如巖藻聚糖硫酸酯對特應性皮炎有潛在療效[4]、海參巖藻聚糖硫酸酯可以減輕肥胖小鼠肝臟中的炎癥[5]、含有姜黃素的殼聚糖或巖藻聚糖硫酸酯納米載體可以抑制腦部炎癥[6]、巖藻聚糖硫酸酯對骨關節炎有很強的藥理效果[7]、低分子量的巖藻聚糖硫酸酯保護糖尿病腎病大鼠的腎功能并減輕炎癥[8]、海藻酸鈉或明膠多孔支架與巖藻聚糖硫酸酯合并可以顯著減輕小鼠的神經炎[9]、巖藻聚糖硫酸酯還可以減輕抗腫瘤藥物異環磷酰胺副作用帶來的出血性膀胱炎[10]等。其抗炎的作用機理主要涉及抑制炎癥因子的產生、干擾炎癥反應的信號通路、影響炎癥基因的表達及影響白細胞遷移等方面。

1.1 巖藻聚糖硫酸酯調節炎癥相關因子產生

炎癥因子主要是指參與炎癥反應時產生的各種細胞因子。在發熱狀態時常見的炎癥因子有白細胞介素1β(IL-1β)、白細胞介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等；疼痛反應時常產生的炎癥因子有P物質、前列腺素E2(PGE2)、緩激肽等；會造成血管通透性升高的炎癥因子有過敏毒素C3a、過敏毒素C5a、組織胺、緩激肽等；常見的造成組織損傷的炎癥因子有溶酶體酶、一氧化氮等。大量研究表明，巖藻聚糖硫酸酯可以通過調節炎癥相關細胞因子的產生發揮其抗炎作用。巖藻聚糖硫酸酯可以有效調節細胞中各炎癥因子的水平。巖藻聚糖硫酸酯可以以劑量依賴性方式下調RAW 264.7巨噬細胞中的腫瘤壞死因子-α、白細胞介素1β和白細胞介素6[11]。Kim等[12]發現，自墨角藻(Fucusvesiculosus)中提取的褐藻多糖硫酸酯能增加白細胞介素12(IL-12)的產量。張祺等[13]認為，海參巖藻聚糖硫酸酯能夠激活巨噬細胞，調節其分泌一氧化氮、白細胞介素6、白細胞介素10等細胞因子，從而發揮免疫調節作用。巖藻聚糖硫酸酯在動物體內也能發揮調節免疫因子及抗炎因子的能力。羅娟梅等[14]研究發現，海帶(Laminariajaponica)巖藻聚糖硫酸酯可以顯著調節小腸和盲腸中腫瘤壞死因子-α、γ干擾素(IFN-γ)和白細胞介素6等免疫因子水平。海地瓜巖藻聚糖硫酸酯能有效抑制小鼠血清白細胞介素6、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素1β、C-反應蛋白(CRP)和巨噬細胞炎癥蛋白1(MIP-1)含量[15]。在脂多糖誘導的斑馬魚(Daniorerio)胚胎炎癥模型中，巖藻聚糖硫酸酯的處理會使腫瘤壞死因子-α、白細胞介素6和白細胞介素1β產生量減少[16]。除此之外，巖藻聚糖硫酸酯還能顯著降低人體內各促炎因子的水平。Takahashi等[17]發現，在攝入巖藻聚糖硫酸酯2周后20名癌癥晚期志愿者體內主要的促炎因子白細胞介素1β、白細胞介素6、腫瘤壞死因子-α均顯著降低。

1.2 巖藻聚糖硫酸酯抑制炎癥反應的信號通路以及基因的表達

機體細胞間多種生物學功能來源于細胞間的信號傳導，炎癥反應中常見的信號通路有Janus激酶/信號傳導與轉錄激活子(JAK/STAT)信號通路、核因子-κB(NF-κB)信號通路、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路、蛋白激酶B(AKT)信號通路等。巖藻聚糖硫酸酯可以通過調節以上4種通路從而實現對炎癥因子以及炎癥相關酶的基因調節(圖1)。

圖1 巖藻聚糖硫酸酯對炎癥通路以及相關基因的表達示意

1.2.1 MAPK信號通路

MAPK信號通路可以對細胞增殖、分化、轉化、凋亡過程產生調節作用，是與炎癥、腫瘤等疾病密切相關的通路。MAPK可分為4個亞族，他們分別是細胞外信號調節激酶1/2(ERK1/2)、p38絲裂原活化蛋白激酶、c-Jun氨基末端激酶(JNK)和細胞外信號調節激酶5(ERK5)[18]。ERK1與ERK2途徑在ERK家族中被研究得較為深入，因此目前巖藻聚糖硫酸酯對ERK影響的研究大多集中于ERK1/2途徑，而對ERK5研究較少。Ye等[19]發現，巖藻聚糖硫酸酯可以顯著抑制脂多糖誘導的ERK1/2、JNK和p38的高磷酸化水平，巖藻聚糖硫酸酯可能通過抑制MAPKs炎癥信號通路介導抗炎作用。Che等[20]也認為，巖藻聚糖硫酸酯可以以劑量無關的方式顯著降低p38、ERK和JNK的磷酸化水平，從而減少白細胞介素1β、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素6、髓過氧化物酶(MPO)的產生，因此巖藻聚糖硫酸酯對MAPK信號通路的抑制可能是其減輕腦缺血再灌注損傷造成的炎癥反應的原因之一。

MAPK信號通路可以調控激活蛋白-1(AP-1)的磷酸化，活化的AP-1能調控多個細胞因子如白細胞介素-1、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素6、白細胞介素8、巨噬細胞炎性蛋白-1α(MIP-1α)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、基質金屬蛋白酶(MMP)等基因的表達。MMP-9是一種關鍵內肽酶，在炎癥性疾病中起著關鍵作用。MMP-9的上調有助于細胞外基質的降解，還有助于白細胞遷移和炎癥因子腫瘤壞死因子-α的釋放[21]。巖藻聚糖硫酸酯可以通過調控MAPK通路減少AP-1活化進而抑制MMP-1、-2、-8、-9和-13的表達，達到顯著抑制紫外線誘導的皮膚損傷的目的[22]。

1.2.2 NF-κB信號通路

在細胞的炎癥反應和免疫應答等過程中，NF-κB通路通常處于關鍵地位，是最常見的調節炎癥反應的通路，也是炎癥啟動的關鍵性通路[23]。未受到刺激時，核因子κB抑制蛋白(IκB)與NF-κB結合呈二聚體后存在于細胞質中。IκB激酶β(IKKβ)作為IκB的激酶，當IKKβ被白細胞介素6、游離脂肪酸(FFA)和腫瘤壞死因子-α等炎癥因子激活后，IκB發生磷酸化并脫離NF-κB，NF-κB進一步發生表達，從而對炎癥因子相關基因的轉錄和蛋白合成進行調節[24]。目前，NF-κB是巖藻聚糖硫酸酯抗炎機制中研究最多的一條通路。毛磊等[25]發現，梅花參(Thelenotaananas)巖藻聚糖硫酸酯能下調小鼠肝臟IKKβ和NF-κB mRNA的表達量，上調IκB-α mRNA的表達量，提示巖藻聚糖硫酸酯可以通過抑制激活蛋白-1(HMGB-1)和NF-κB來調控大鼠心肌損傷引起的炎癥應答[26]。胡世偉等[15]發現，海地瓜(Acaudinamolpadioides)巖藻聚糖硫酸酯組的p-IKKβ蛋白表達量降低了29.6%，NF-κB蛋白表達量降低了52.6%，提示巖藻聚糖硫酸酯可以通過抑制小鼠肝臟組織的IKKβ/NF-κB信號通路來實現對胰島素抵抗小鼠肝臟炎癥反應的改善。Manikandan等[21]發現，巖藻聚糖硫酸酯可以通過調節p65/NF-κB轉錄因子實現下調白細胞介素1β、環氧合酶-2(COX-2)和基質金屬蛋白酶-9基因的表達。目前，巖藻聚糖硫酸酯主要通過調節NF-κB家族中的p65途徑來實現其對炎癥的調控，而對NF-κB家族中其他途徑鮮有研究。

巖藻聚糖硫酸酯可以通過調節NF-κB通路進而影響炎癥相關酶的基因表達。環氧合酶(COX)是一種具有環氧合酶和過氧化物酶活性的雙功能性膜結合蛋白，存在COX-1和COX-2兩種異構體[27]。COX-2與NF-κB信號通路密不可分，它可以參與多種疾病的炎癥反應過程，是導致炎癥性疾病的重要機制之一[28]。一氧化氮合酶的同功酶有3種亞型，即在正常狀態下表達的神經元型一氧化氮合酶(nNOS)和內皮型一氧化氮合酶(eNOS)以及在損傷后誘導表達的誘導型一氧化氮合酶(iNOS)[29-30]。宋澤[31]研究發現，大連厚葉海帶(Kjellmaniellacrassifolia)巖藻聚糖硫酸酯能降低COX-2、iNOS、IκB-α、NF-κB mRNA的表達，從而從基因水平上抑制胃黏膜損傷和胃出血。

1.2.3 AKT信號通路

AKT通路可以通過下游多種途徑對靶蛋白進行磷酸化而發揮凋亡作用，還可以調節細胞的增殖與凋亡。AKT可以激活IκB激酶IKKα，導致IκB磷酸化，從而使得NF-κB進行核移位進一步發生表達。Park等[32]研究發現，巖藻聚糖硫酸酯可以通過調節AKT通路的激活來達到減少BV2小膠質細胞中脂多糖(LPS)誘導的炎癥反應。

1.2.4 JAK信號通路

JAK通路在細胞因子與特定受體結合之后被激活，通過對下游靶蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，以及將轉錄因子STAT磷酸化，從而形成二聚體進入細胞核內與靶基因相結合，以此調控下游基因的轉錄和細胞的增殖、分化等過程。Ye等[19]研究發現，巖藻聚糖硫酸酯可以顯著下調脂多糖導致的JAK2和STAT1/3的表達增加，JAK2是STAT1/3的關鍵激酶，由此表明，巖藻聚糖硫酸酯可能以JAK2為靶點，進一步阻斷磷酸化STAT1/3的激活以發揮抗炎作用。Yang等[33]也發現，JAK/STAT信號通路在巖藻聚糖硫酸酯對腫瘤壞死因子-α和干擾素γ刺激的一氧化氮產生的抑制作用中起重要作用。

有研究表明，巖藻聚糖硫酸酯可以通過調節多種信號通路共同發揮其抗炎能力。MAPK可以通過對IKK影響IκB的磷酸化進而影響NF-κB通路的表達[30]。Sanjeewa等[34]認為，純化的巖藻聚糖硫酸酯通過NF-κB和MAPK信號通路共同抑制RAW 264.7細胞中脂多糖刺激的一氧化氮產生。胡世偉等[35]研究發現，冰島刺參(Cucumariafrondosa)巖藻聚糖硫酸酯能夠阻斷胰島素抵抗小鼠脂肪細胞IKKβ/NF-κB信號通路和JNK1信號通路，下調白細胞介素6基因表達，上調白細胞介素10水平，從而抑制炎癥反應。Yin等[36]研究發現：仿刺參(Apostichopusjaponicus)巖藻聚糖硫酸酯可以顯著抑制NF-κB p65、p38、ERK1/2的表達，并且腫瘤壞死因子-α的變化與NF-κB p65和p38磷酸化水平的變化一致；而白細胞介素6和白細胞介素1β的減少可能與iNOS和ERK1/2的磷酸化水平變化相關。海參巖藻聚糖硫酸酯可以參與顯著降低AKT、糖原合成酶激酶3β(GSK3β)、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的磷酸化，還可以通過下調AKT/mTOR和AKT/GSK3β通路來抑制炎癥。因此仿刺參巖藻聚糖硫酸酯的抗炎機制可能與MAPK、NF-κB及AKT通路均有關聯。

1.3 巖藻聚糖硫酸酯影響白細胞遷移

選擇素是一種跨膜蛋白，在感染過程中以及一些炎癥反應發生過程中，選擇素因其獨特結構使其結合特定配體來介導白細胞和血管壁(以毛細血管后靜脈為主)觸碰，致使白細胞發生遷移，滾動在血管壁上，最終匯集于炎癥反應區域[37]。迄今為止，研究發現的選擇素有L-選擇素、E-選擇素、P-選擇素3種類型，它們分別表達于白細胞表面、活化的內皮細胞表面，以及活化的血小板與內皮細胞表面[1]。P-選擇素介導內皮細胞和中性粒細胞之間的黏附，是治療急性炎癥相關疾病的重要的靶點[38]。研究發現，硫酸化的多糖和糖脂與選擇素具有強親和力[39]。宋海燕等[40]發現，巖藻聚糖硫酸酯能結合細胞膜上純化的P-選擇素，從而限制P-選擇素生理功能，因此可以減少白細胞在組織中的浸潤，以達到減輕組織的損傷的結果[41]。Shu等[42]也同樣發現，在H2O2刺激誘導的氧化損傷模型中巖藻聚糖硫酸酯和P-選擇素之間可以特異性結合。除了P-選擇素，李英俊等[43]還發現，巖藻聚糖硫酸酯與L-選擇素相關，L-選擇素及其內皮細胞配體可以介導白細胞與內皮細胞的初始黏附與滾動。巖藻聚糖硫酸酯處理可以顯著抑制肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)導致的家兔腦脊液中白細胞聚集和血漿蛋白聚集，巖藻聚糖硫酸酯還可以有效減輕家兔腸系膜和股展肌小血管中白細胞的滾動，其原因是源于巖藻聚糖硫酸酯能夠阻斷L-選擇素的功能[1]。目前巖藻聚糖硫酸酯對于選擇素的調節能力的研究基本集中在P-選擇素方面，對于巖藻聚糖硫酸酯對E-選擇素的調控尚不明確。

2 巖藻聚糖硫酸酯的抗氧化活性

巖藻聚糖硫酸酯具有一定的抗氧化活性，其抗氧化活性主要表現在對自由基的清除、調節抗氧化酶活性、修復因自由基攻擊而引起的細胞損傷、調控氧化信號通路等4個方面。

2.1 清除自由基能力

自由基主要從損害細胞膜正常結構、導致血清抗蛋白酶失活、誘引細胞變異[44]等方面對人體產生負面影響。巖藻聚糖硫酸酯具有較強的自由基清除能力。劉旭等[45]對泡葉藻(Ascophyllumnodosum)渣和海帶渣中提取的巖藻聚糖硫酸酯進行了超氧陰離子清除能力測定、還原力測定和羥自由基清除能力測定，發現從兩種海藻渣中提取的巖藻聚糖硫酸酯均具有較好的自由基清除能力。Neri等[46]發現，裙帶菜(Undariapinnatifida)巖藻聚糖硫酸酯具有很強的1，1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)清除活性。Borazjani等[47]研究發現，水解后的馬尾藻(Sargassumangustifolium)巖藻聚糖硫酸酯具有很強的2，2-聯氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二銨鹽(ABTS)自由基清除活性，且呈劑量依賴性。

2.2 提高抗氧化酶活性

機體內存在多種抗氧化酶系，如過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶等。巖藻聚糖硫酸酯可以顯著提高過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶等酶的活性，從而發揮其抗氧化活性。宋澤[31]發現，大連厚葉海帶巖藻聚糖硫酸酯可以提高超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的活性，進而減少胃潰瘍損傷。Chale-Dzul等[48]研究發現，熱帶海藻中的巖藻聚糖硫酸酯可以增加HepG2細胞中谷胱甘肽的水平，并提高其過氧化氫酶的活性，提升細胞內抗氧化水平。

2.3 修復細胞氧化損傷

自由基對細胞的損傷主要表現在細胞膜的磷脂、蛋白質、酶以及DNA細胞成分損傷。巖藻聚糖硫酸酯可以通過修復細胞膜的氧化損傷實現對細胞膜的保護。Kang等[49]發現，巖藻聚糖硫酸酯不僅可以清除細胞在代謝過程中產生的自由基，還能夠對因自由基反應引起的細胞損傷進行修復。海帶巖藻聚糖硫酸酯對胃黏膜細胞具有減少氧化損傷的保護作用，并能維持胃黏膜細胞的細胞膜完整性[50]。朱昱哲等[51]認為，海參巖藻聚糖硫酸酯可以減輕自由基對肝臟細胞細胞膜上脂質與蛋白的損傷。此外，還有研究表明低分子量的巖藻聚糖硫酸酯可以通過上調Sirt3的表達來減輕線粒體膜的氧化損傷[52]。

2.4 調控氧化信號通路

氧化損傷誘導的細胞凋亡涉及一些信號轉導通路的激活和激活過程中相關基因與酶學的改變。已知的氧化通路有Kelch樣ECH關聯蛋白1-轉錄因子E2相關因子2/ARE(Keap1-Nrf2/ARE)氧化通路、p38通路[53]、5-脂氧化酶通路[54]、一氧化氮-環磷鳥苷-依賴蛋白激酶信號通路[55]等。目前，巖藻聚糖硫酸酯的氧化信號通路主要集中在轉錄因子E2相關因子2(Nrf2)通路的研究。Zhu等[56]發現，巖藻聚糖硫酸酯可顯著調節Nrf2通路的表達，進而減少活性氧、丙二醛的產生，提高超氧化物歧化酶活性。Fernando等[57]研究提示，馬尾藻巖藻聚糖硫酸酯可以通過增加Nrf2介導的血紅素氧合酶1(HO-1)生成來增強細胞抗氧化防御，從而減少紫外線B(UVB)對皮膚最外層造成氧化損傷。杜娟娟等[58]也發現，昆布巖藻聚糖硫酸酯能通過Nrf2信號通路對心肌缺血再灌注模型大鼠的心肌氧化損傷起到保護作用。但是巖藻聚糖硫酸酯對其他氧化通路的作用還有待研究。

3 炎癥反應與氧化應激的交互作用

3.1 氧化應激引起炎癥反應

活性氧是影響細胞信號傳導的重要化學物質，可對許多生理變化或發病機制過程產生影響。其中炎癥過程會導致活性氧突增，而過量的活性氧則會進一步加重炎癥反應。研究表明，活性氧會使機體中發生脂質過氧化、DNA氧化損傷、蛋白質氧化和單糖氧化等，從而誘導機體產生炎癥、腫瘤、組織缺血再灌注損傷等病狀[59]。Phull等[60]認為，氧化應激是關節炎發病機制中的關鍵介質之一，高水平的活性氧會直接損害軟骨基質和脫氧核糖核酸、脂質、透明質酸和促進炎細胞因子產生。高濃度的活性氧可激活NF-κB，誘導腫瘤壞死因子-α的合成，引發NF-κB轉錄因子的表達，進而上調白細胞介素6白細胞介素1β等促炎因子的表達[2,61]。Xiong等[62]認為，在阻塞性睡眠呼吸暫停中活性氧與氧化應激和炎癥有關。Kumar等[63]在其研究中也發現，活性氧水平的升降也會引起AKT、ERK1/2兩條通路表達的改變，從而導致炎癥產生。Zhao等[64]發現，活性氧可以激活AKT通路、NF-κB通路和MAPKs/AP-1通路這3條炎癥通路，進而調控炎癥因子mRNA的表達。但目前巖藻聚糖硫酸酯對活性氧引起的炎癥反應的調控作用缺乏深入研究。

瘦素水平也是造成氧化應激的因素之一。瘦素水平升高致使單核細胞產生更多的活性氧簇，引起NF-κB活性的增強，促使炎癥反應發生。張昕等[65]發現，從美國肉參(Isostichopusbadionotus)和海地瓜中提取的巖藻聚糖硫酸酯均能使胰島素抵抗小鼠血清的瘦素含量明顯降低，從而降低氧化應激以及氧化應激引發的炎癥反應。

3.2 炎癥因子及炎癥小體介導氧化損傷

多項研究證明，炎癥因子可誘導機體氧化的產生[66-67]。在炎癥反應過程中伴有大量自由基產生，包括超氧陰離子、過氧化氫、氫自由基、一氧化氮等，能攻擊生物膜中的不飽和脂肪酸而發生脂質過氧化反應，破壞脂肪酸鏈和細胞膜的完整性，損害蛋白的結構和功能[68-69]。Choi等[70]發現，炎癥因子可導致胃黏膜氧化損傷，炎癥和氧化損傷可能同時協同發生，巖藻聚糖硫酸酯的攝入有助于減輕炎癥因子的產生從而減輕這類型氧化損傷。

核苷酸寡聚結合結構域樣受體3(NLRP3)炎性小體作為固有免疫的重要組分在機體免疫反應和疾病發生過程中具有重要作用。它能被多種類型的病原體或危險信號所激活，在2型糖尿病、阿爾茨海默病和動脈粥樣硬化等多種疾病過程中都發揮關鍵作用。NLRP3炎癥體激活可以導致促炎細胞因子的上調[71-73]。活性氧是NLRP3炎癥小體的強激活劑，所以活性氧可能是造成下游炎癥激活的原因[74]。除此之外NLRP3炎癥體激活也能增加活性氧釋放[75]，因此活性氧與NLRP3炎癥體可能存在相互作用。程雨菲等[76]認為，巖藻聚糖硫酸酯能有效下調頸動脈粥樣硬化小鼠體內NLRP3蛋白表達水平，可通過影響NLRP3炎癥小體調節其抗炎與抗氧化作用。

3.3 多種信號通路同時影響氧化應激與炎癥反應

Nrf2/HO-1信號通路不僅可以降低自由基等帶來的損傷，還可以降低NF-κB的活性、下調炎癥相關基因的表達水平，從而減少促炎因子的生成[77-81]等；并且Nrf2可以啟動血紅素氧合酶1(HO-1)的表達，而Nrf2和血紅素氧合酶1均可以抑制腫瘤壞死因子-α和活性氧的產生。血紅素氧合酶1可以參與體外和體內的氧化應激和炎癥反應，血紅素分解代謝是通過釋放一氧化碳、亞鐵和膽綠素來中和活性氧和一氧化氮產生的過程[68]。Fernando等[57]研究發現，羊棲菜(Sargassumfusiformis)巖藻聚糖硫酸酯可以激活Nrf2并且上調血紅素氧合酶1的表達。Zheng等[82]發現，巖藻聚糖硫酸酯通過激活沉默信息調節因子1/AMP蛋白激酶/過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α(SIRT1/AMPK/PGC1α)信號通路來預防小鼠的非酒精性脂肪肝，從而防止毒性相關的氧化應激和炎癥。JNK是常見的可以調控炎癥的通路，Wang等[83]發現，巖藻聚糖硫酸酯可以通過調節JNK途徑影響氧化應激引起的線粒體膜的衰退電位來緩解線粒體膜的功能障礙。AKT通路在調控炎癥時功能顯著，Lekshmi等[84]發現，巖藻聚糖硫酸酯可以通過調控AKT進一步調節心肌細胞超氧化物歧化酶活性與谷胱甘肽、丙二醛含量，從而減少異丙腎上腺素誘導的心肌氧化損傷。巖藻聚糖硫酸酯或許通過阻斷信號傳導層面可以減少氧化與炎癥的交互影響。

3.4 其他方面

除了以上3個研究領域外，還有部分文獻或可印證巖藻聚糖硫酸酯在氧化應激和炎癥反應之間的交互關系。

微小RNA miR-143表達可介導氧化應激并且介導炎癥因子釋放。研究表明，微小RNA中的miR-143與機體內的炎癥與氧化應激均有關聯[85-86]。方永超[87]發現，COX-2表達上調與miR-143的表達抑制有關。El-Far等[88]研究發現，巖藻聚糖硫酸酯干預會使肝癌大鼠體內miR-143的表達降低，miR-143與抗氧化和抗炎活性均相關，從而顯示了巖藻聚糖硫酸酯或許可通過調節miR-143實現對炎癥、氧化的同時調控。

谷胱甘肽可以影響抗氧化酶的形成并調節相關炎癥通路。谷胱甘肽通過充當抗氧化酶的主要底物和重要的抗炎劑，在炎癥反應中起關鍵作用。谷胱甘肽參與了脂多糖誘導的細胞因子轉錄的調節及I-κB/NF-κB信號通路的調節[89-90]。Rutkute等[91]認為，年輕肝細胞中的谷胱甘肽會導致JNK激活增加并影響白細胞介素1β。Manikandan等[21]發現，巖藻聚糖硫酸酯可以顯著增加注射福爾馬林小鼠爪水腫組織中的谷胱甘肽活性，巖藻聚糖硫酸酯可以調控谷胱甘肽可能是其可以減少炎癥反應的原因之一。

諸多研究結果已證實，氧化損傷與炎癥密切相關并有密切的交互作用，如氧化應激可以引起環氧合酶和脂氧合酶基因的表達，啟動炎癥介質[79]。活性氧通過調節巰基氧化來抑制酪氨酸磷酸酶，調節細胞酪氨酸磷酸化，以實現對MAPK激活的干預[92]。當骨髓細胞暴露于炎癥激活第二信號(如ATP或纖維)時，能夠促使NADPH氧化酶啟動生成活性氧[93]；氧化應激使得腸道菌羅伊氏乳桿菌(Lactobacillusreuteri)L3菌群數量顯著下降，而羅伊氏乳桿菌L3可以減少炎癥因子的產生并促進抗炎因子的釋放，以及保護腸黏膜內的淋巴細胞[94]。但目前，人們對巖藻聚糖硫酸酯在兩者交互作用方面研究還非常有限。

4 展 望

巖藻聚糖硫酸酯作為海洋多糖類化合物因其來源安全，并具有廣泛的藥理學活性，使其成為海藻研究的重要關注點。巖藻聚糖硫酸酯具有顯著的抗氧化以及抗炎活性，并已有研究表明其氧化應激和炎癥反應的部分具有交互作用，如巖藻聚糖硫酸酯可以減少活性氧過量引起的炎癥反應；巖藻聚糖硫酸酯減少炎癥小體介導的氧化損傷；巖藻聚糖硫酸酯可以調節共同影響炎癥與氧化應激的信號通路等。有一些氧化應激與炎癥反應的交互途徑雖已被研究證實，但目前對巖藻聚糖硫酸酯在這些交互作用中產生的影響鮮有研究。相信在不久的將來，研究者會在巖藻聚糖硫酸酯對抗炎活性、抗氧化活性作用機制及其交互作用等領域開展更深入的探索，這將極大地促進巖藻聚糖硫酸酯在醫療用藥、保健品及美妝等領域的研究與利用。