新輔助用藥帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗在局部晚期、炎癥性或早期her2陽性老年乳腺癌患者中有效性及安全性

魏松之 魏淑琴 李鉑

(1南昌市第三醫院腫瘤內科，江西 南昌 330006；2江西省腫瘤醫院腫瘤內科；3南昌大學第四附屬醫院普外科)

人表皮生長因子受體(her)2是細胞生長和增殖的一種有效介質，是系統性乳腺癌(BC)治療中僅次于雌激素受體的第二大靶點〔1,2〕。Her2基因的擴增和her2的相應過度表達發生在大約20%的乳腺腫瘤中，與不良預后相關〔3〕。目前，her2靶向治療被認為是晚期和早期疾病的標準治療〔4〕。人源化單克隆抗體曲妥珠單抗的分子靶向性，提高了轉移性和早期her2陽性乳腺癌患者的無病生存率和總體生存率〔4,5〕。在新輔助治療中，使用曲妥珠單抗為基礎的方案治療her2陽性乳腺癌患者達到了39%～45%的病理完全緩解(CR)，但也有報道稱比例低至25%，高至65%〔6〕。盡管her2靶向治療的結果有所改善，但約1/4接受早期乳腺癌治療的患者在8年后仍有復發的風險，大約15%將在10年內死亡〔7,8〕。既往研究發現，與單藥her2靶向治療相比，雙藥her2阻斷增加了獲得病理CR的患者數量，且不顯著影響安全性〔9〕。帕妥珠單抗是一種針對her2的人源化單克隆抗體與曲妥珠單抗her2上的不同表位結合，并抑制her2與其他her家族成員形成異二聚體〔10〕。帕妥珠單抗與曲妥珠單抗在沒有競爭的情況下結合her2，并通過不同機制抑制her2信號〔11〕。帕妥珠單抗與曲妥珠單抗通過不同機制的雙重抑制提供了比單獨抗體更全面的her2信號阻斷〔12〕。在轉移性/局部復發性不可切除的her2陽性乳腺癌患者中，在曲妥珠單抗和化療的基礎上添加帕妥珠單抗顯著提高了無進展生存期和總生存期，是這種情況下患者的標準治理方案〔13〕。在her2陽性的早期乳腺癌患者中，帕妥珠單抗結合曲妥珠單抗和化療被批準作為早期乳腺癌的新輔助治療，基于該方案提高了病理完全緩解率，且心臟毒性沒有增加〔6,14〕。本研究旨在探究輔助用藥帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗在局部晚期、炎癥性或早期her2陽性老年乳腺癌患者中的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性選取南昌市第三醫院和江西省腫瘤醫院2018年3月至2022年3月就診的局部晚期、炎癥性或早期her2陽性老年乳腺癌患者112例，采用前瞻性研究方法隨機分為觀察組與對照組各56例。納入標準：(1)年齡≥60歲；(2)經病理學及免疫組化檢查確診為局部晚期、炎癥性或早期her2陽性乳腺癌；(3)第1次接受藥物治療；(4)腫瘤體積>2 cm；(5)淋巴結陽性；(6)患者自愿參加研究。排除標準：(1)已接受藥物治療者；(2)有嚴重肝腎功能障礙者；(3)心臟功能較差者；(4)意識不清醒，無法配合研究者。兩組一般資料無統計學差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料對比

1.2治療方法 對照組在化療基礎上給予曲妥珠單抗注射液8 mg/kg，輸注時間<1.5 h。曲妥珠單抗在第2個療程的劑量改為6 mg/kg。觀察組在對照組基礎上，給予帕妥珠單抗注射液840 mg，帕妥珠單抗在第2個療程的劑量改為420 mg。兩組共治療4個療程，每隔21 d重復給藥，并隨訪1年。

1.3臨床效果評價 按實體瘤臨床療效評價標準分為CR、部分緩解(PR)、病情穩定(SD)、疾病進展(PD)，CR:目標病灶均消失，其中任意病理性淋巴結短軸值減少<10 mm；PR：目標病灶直徑的總和較基線至少減少30%；SD：病灶縮小程度沒有達到PR，病灶增加程度也沒有達到PD水平，介于兩者之間；PD：以所有出來靶病灶直徑之和最小值為對照，腫瘤病灶直徑總和至少增加20%。另外，直徑總和增加的絕對值增加至少5 mm。客觀緩解率=(CR+PR)/總例數×100%。疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數×100%。

1.4腫瘤標志物水平 抽取患者3 ml空腹血，以3 000 r/min離心15 min，留用上層血清，檢測患者治療前后癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA)125水平。

1.5不良反應發生情況 依據美國國立癌癥研究所不良反應通用術語標準〔16〕判定不良反應發生情況。

1.6統計學分析 采用SPSS22.0統計學軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組臨床效果對比 對照組CR 18例，PR 14例，SD 10例，PD 14例，客觀緩解率為57.14%，疾病控制率75.00%；觀察組CR 29例，PR 12例，SD 12例，PD 3例，客觀緩解率為73.21%，疾病控制率96.64%。觀察組CR、SD例數多于對照組，客觀緩解率及疾病控制率高于對照組，有統計學差異(P<0.05)。

2.2兩組腫瘤標志物水平比較 兩組治療前腫瘤標志物水平差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組均有所下降，且觀察組低于對照組，有統計學差異(P<0.05)，見表2。

表2 兩組腫瘤標志物水平比較

2.3兩組不良反應對比 對照組與觀察組不良反應發生情況無統計學差異〔P>0.05，惡心9例(16.07%) vs 7例(12.50%)、嘔吐7例(12.50%) vs 8例(14.29%)、腹瀉5例(8.93%) vs 4例(7.14%)、便秘7例(12.50%) vs 1例(1.79%)；心悸2例(3.57%) vs 3例 (5.36%)、心臟毒性2例(3.57%) vs 1例(1.79%)〕。

3 討 論

Her2陽性乳腺癌是由her2/neu癌基因擴增而定義，是乳腺癌的一種侵襲性亞型。大約20%的乳腺癌過表達her2蛋白〔15〕。以抗her2人源化單克隆抗體曲妥珠單抗為起點的her2靶向治療大大改善了乳腺癌的預后〔16〕。在局部環境下，在輔助化療中加入曲妥珠單抗可使復發風險相對降低50%，死亡率相對降低30%〔17〕。盡管治療效果有所改善，但轉移性腫瘤的復發及其發病率和死亡率仍然是一個臨床挑戰。改善局部環境下的治療方案降低復發風險仍然是臨床關注的領域。新輔助療法(NAT)越來越多地用于局部乳腺癌的治療，作為輔助化療的替代方案，研究表明，兩種治療方法的長期療效相似〔18，19〕。然而，從臨床和研究的角度來看，NAT提供了更多優勢。對于較大腫瘤患者，使用NAT可能會減小腫瘤大小，從而提高保乳手術的比率，減少腋窩手術的范圍〔20〕。此外，新輔助治療允許監測治療反應，提供潛在的重要預后信息。新輔助療法還允許在疾病進展的情況下停止不活躍的治療，從而減少對無效和潛在毒性治療的發生〔21，22〕。新輔助治療后的病理CR已被證明是無病生存率和總生存率的替代標志物，特別是對于her2陽性乳腺癌〔23〕。2013年，美國食品藥品監督管理局批準了帕妥珠單抗用于與曲妥珠單抗的新輔助治療聯合化療用于局部晚期、炎癥或her2陽性早期乳腺癌〔24〕。馬善義等〔25〕曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗治療Her2過表達的乳腺癌患者臨床療效較好，安全性也可以被接受。

本研究結果表明，與單獨接受曲妥珠單抗相比，基于曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗的新輔助治療方案具有更高的病理客觀緩解率。同時本研究還發現，新輔助藥物曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗的患者比單獨接受曲妥珠單抗的患者獲得了明顯的病理客觀緩解率，同時治療后腫瘤標志物下降水平更明顯。在安全性方面新輔助藥物曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗并沒有對不良反應的發生有太大影響。

綜上，新輔助用藥帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗在局部晚期、炎癥性或早期her2陽性乳腺癌患者中有效性更客觀，安全性不被影響。