吲哚及其衍生物合成方法研究進(jìn)展

曹懷寶

（常州紡織服裝職業(yè)技術(shù)學(xué)院，江蘇 常州 213164）

1 傳統(tǒng)吲哚合成方法及其改進(jìn)

1）Fischer 合成法是一種經(jīng)典的吲哚合成方法，是醛和胺在酸性條件下發(fā)生親核加成反應(yīng)，生成亞胺中間體。然后，亞胺中間體在酸性條件下分子內(nèi)環(huán)化，生成吲哚。整個(gè)反應(yīng)過程中，酸性條件起到了至關(guān)重要的作用，可以促進(jìn)親核加成反應(yīng)和分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)的進(jìn)行。這種方法具有反應(yīng)條件溫和、底物易得、產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于吲哚及其衍生物的合成中。Fischer 合成法可以用于合成不同取代基的吲哚衍生物。例如，通過選擇不同的醛和胺底物，可以合成不同取代基的吲哚衍生物。此外，通過引入其他官能團(tuán)（如羰基、氨基、羥基等）到醛或胺中，還可以合成各種各樣的功能化吲哚化合物。Schmidt[1]研究了烷基化對(duì)Fischer 吲哚合成中芳基和雜芳基肼末端位置的影響。與未烷基化的肼相比，使用烷基化的肼進(jìn)行反應(yīng)可以得到產(chǎn)率更高、反應(yīng)速度更快的吲哚產(chǎn)物。這些反應(yīng)可以在較低溫度下進(jìn)行，并且與對(duì)酸敏感的官能團(tuán)相容。Vuong 等[2]通過Fischer 吲哚合成和Friedel-Crafts 反應(yīng)，使用單一酸催化劑進(jìn)行一鍋法轉(zhuǎn)化制備了一系列化合物。這些反應(yīng)在取代了吡啶的肼酮的情況下效果最好。氯化和溴化產(chǎn)物以較高的產(chǎn)率和高選擇性形成。酰化產(chǎn)物也通過兩步反應(yīng)制備，在烷基化的情況下，得到了預(yù)期的烷基取代吲哚。

2）Reissert 合成法是酰氯和胺在堿性條件下發(fā)生親核加成反應(yīng)，生成酰胺中間體，接著和芳香族化合物在堿性條件下發(fā)生縮合反應(yīng)，生成吲哚。整個(gè)反應(yīng)過程中，堿性條件起到了至關(guān)重要的作用，可以促進(jìn)親核加成反應(yīng)和縮合反應(yīng)的進(jìn)行。這種方法具有反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于吲哚及其衍生物的合成中。Reissert 合成法可以用于合成不同取代基的吲哚衍生物。例如，通過選擇不同的芳香族化合物和胺底物，可以合成不同取代基的吲哚衍生物。此外，通過引入其他官能團(tuán)（如羰基、氨基、羥基等）到酰氯或芳香族化合物中，還可以合成功能化吲哚化合物。Gibson 等[3]利用Reissert 化合物的化學(xué)性質(zhì)，合成了含有兩個(gè)偶聯(lián)的異喹啉基團(tuán)的活化二氟四酮單體，這些基團(tuán)可以連接在1，1'-位或4，4'-位。這些單體為新型的聚（雜芳基醚）家族提供了途徑。新的4，4'-偶聯(lián)雙（Reissert 化合物）含有4，4'-二酮基團(tuán)。Mamedov 等[4]利用Reissert 吲哚合成，通過對(duì)5-（2-硝基苯甲亞）2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-4-酮的酸催化水解實(shí)現(xiàn)，而該化合物可以從3-（2-硝基苯基）環(huán)氧丙烷-2-甲酰胺中得到。使用Na2S2O4在二噁烷/水中回流，開發(fā)出一種新的高效合成吲哚-2-羧酸衍生物Ⅱ的方法，發(fā)現(xiàn)該方法通過內(nèi)分子還原環(huán)化反應(yīng)進(jìn)行。

3）其他傳統(tǒng)合成方法還有Gassman 合成法、Barton 合成法等。Gassman 合成法和Barton 合成法也是吲哚合成中常用的方法。這兩種方法在indole 的合成研究中得到一定的發(fā)展，在制備的條件選擇上做了較充分的研究。Gassman 合成法是酮和亞胺在酸性條件下發(fā)生親核加成反應(yīng)，生成亞胺中間體。然后，亞胺中間體在堿性條件下發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化，生成吲哚。整個(gè)反應(yīng)過程中，酸性條件起到了促進(jìn)親核加成反應(yīng)的作用，堿性條件起到了促進(jìn)分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)的作用。Barton 合成法是一種通過自由基反應(yīng)合成吲哚的方法。該方法以硝基化合物為原料，在紫外光照射下發(fā)生自由基反應(yīng)，生成吲哚。該方法具有反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于吲哚及其衍生物的合成中。Sun 等[5]通過Gassman 吲哚化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了（硫烷基）酮與胺的反應(yīng)。[1，4]-硅烷遷移反應(yīng)被用來(lái)選擇性地將酯轉(zhuǎn)化為酮，使用有機(jī)鋰試劑，實(shí)現(xiàn)了α-（硫）酮的多組分合成。研究表明，這種遷移以分子內(nèi)方式進(jìn)行，比相應(yīng)的[1，5]-硅烷遷移和[1，3]-碳烷遷移更有利。得到的α-（硫）烷酮衍生物是合成環(huán)狀或多官能硫化物的寶貴構(gòu)建單元。通過使用[（三甲基硅基）硫基]烷酸酯、（烷基）鋰化合物、溴代烷、烯丙基溴、碘甲烷、丙炔基溴、2-（溴甲基）環(huán)氧乙烷、7-氧代雙環(huán)[4.1.0]庚烷-2-酮（環(huán)己烯環(huán)氧乙烷）等起始物質(zhì)，實(shí)現(xiàn)了目標(biāo)化合物的合成。Fnaiche 等[6]報(bào)道了使用三芳基鉍雙（三氟乙酸酯）催化劑的Barton 銅促進(jìn)的吲哚C3芳基化反應(yīng)。在Barton 的條件下，發(fā)現(xiàn)對(duì)未取代的1H-吲哚的芳基化反應(yīng)產(chǎn)率較低，同時(shí)會(huì)生成少量的雙C2/C3芳基化產(chǎn)物和微量的C2芳基化產(chǎn)物。但對(duì)C2位阻礙的吲哚的芳基化反應(yīng)非常高效，以優(yōu)良的產(chǎn)率提供了所需的C3芳基化產(chǎn)物。反應(yīng)在簡(jiǎn)單的條件下進(jìn)行，具有良好的底物適應(yīng)性，優(yōu)異的官能團(tuán)兼容性，并且可以傳遞電子中性或不足的芳基。計(jì)算研究提出了一個(gè)涉及三氟乙酸酯輔助的C-H 活化步驟的機(jī)理。

2 金屬催化在吲哚合成中的應(yīng)用

近年來(lái)，金屬催化吲哚合成方法備受關(guān)注。鈀催化吲哚化反應(yīng)是一種高效的方法，可以通過芳香族親電取代反應(yīng)或芳香族親核取代反應(yīng)得到吲哚。銅催化氧化還原反應(yīng)也是一種有效的吲哚合成方法，可以通過親核加成反應(yīng)或烯烴環(huán)化反應(yīng)得到吲哚。鐵催化合成吲哚的方法也得到了廣泛研究。

1）鈀催化吲哚化反應(yīng)是一種高效的吲哚合成方法，可以通過芳香族親電取代反應(yīng)或芳香族親核取代反應(yīng)得到吲哚。該方法具有反應(yīng)條件溫和、底物易得、產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)。例如，鈀催化芳香族親電取代反應(yīng)可通過醛和芳香族化合物在鈀催化下縮合生成吲哚，而鈀催化芳香族親核取代反應(yīng)可通過酸氯化合物和芳香族胺在鈀催化下縮合生成吲哚。孫美嬌等[7]使用鈀作為催化劑，對(duì)吲哚特定位置進(jìn)行活化并實(shí)現(xiàn)芳基化處理，結(jié)果表明，選用三苯基膦為配體，N-甲基-3-（2-氨基嘧啶-4-基）吲哚衍生物作為底物，在1，4-二氧六環(huán)中反應(yīng)24 h 可獲得較高產(chǎn)率的2-芳基化吲哚衍生物。同時(shí)又探討了其他底物在此條件下的反應(yīng)，指出其存在的優(yōu)勢(shì)和不足。

2）銅催化氧化還原反應(yīng)是通過親核加成反應(yīng)或烯烴環(huán)化反應(yīng)得到吲哚。該方法具有反應(yīng)條件溫和、底物易得、產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)。例如，銅催化親核加成反應(yīng)可通過醛和胺在銅催化下縮合生成亞胺中間體，然后在氧化還原反應(yīng)的條件下生成吲哚。銅催化烯烴環(huán)化反應(yīng)可通過烯烴和亞胺在銅催化下縮合生成中間體，然后在氧化還原反應(yīng)的條件下生成吲哚。

Sun 等[8]報(bào)道了一種實(shí)用且多功能的氧化環(huán)化反應(yīng)，通過銅催化的自由基途徑在O2存在下將2-芳基乙炔基苯胺轉(zhuǎn)化為2-羥基-2-取代吲哚-3-酮。2-羥基-2-芳基吲哚-3-酮向3-羥基-3-芳基吲哚-2-酮的轉(zhuǎn)化產(chǎn)率較高，突顯了該催化體系的實(shí)用性。又對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究，2-芳基乙炔基苯胺上的乙酰基取代基在環(huán)化產(chǎn)物的形成中起著重要作用，反應(yīng)通過以N 為中心的自由基為基礎(chǔ)的5-內(nèi)二烯氮雜環(huán)化途徑進(jìn)行。

鐵催化合成吲哚的方法也得到了廣泛研究。鐵催化合成吲哚的方法包括多種反應(yīng)類型，如C-H 活化、C-C 鍵形成等。這些方法具有反應(yīng)條件溫和、底物易得、高效、環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)。

3 生物技術(shù)在吲哚合成上的應(yīng)用

1）酶催化是一種高效、環(huán)境友好的吲哚合成方法。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種催化吲哚合成的酶，如吲哚-3-丙酸酰肼酶、吲哚-3-乙酸酰肼酶、吲哚-3-醋酸酰肼酶等。這些酶可以催化底物的縮合反應(yīng)，生成吲哚化合物。與傳統(tǒng)的化學(xué)合成方法相比，酶催化合成方法具有高效、環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)。Chen 等[9]設(shè)計(jì)了由光/酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)催化劑，其由光催化功能的有機(jī)配體或有機(jī)單體（卟啉，金屬卟啉等）構(gòu)建的多孔框架材料和具有手性催化功能的天然酶（脂肪酶，乙醇脫氫酶等）組成。研究發(fā)現(xiàn)，多孔框架材料可以是金屬有機(jī)框架（PCN-222，PCN-600等）或共價(jià)有機(jī)框架（NKCOF-118（M），M 為H，Zn，Cu 或Ni）。結(jié)果表明，催化劑對(duì)于2-苯基吲哚的不對(duì)稱催化反應(yīng)具有高產(chǎn)率和選擇性。

2）微生物發(fā)酵也是一種常用的吲哚合成方法。通過選擇適當(dāng)?shù)奈⑸锞旰团囵B(yǎng)條件，可以使微生物產(chǎn)生吲哚化合物。例如，通過培養(yǎng)含有吲哚代謝途徑的細(xì)菌，可以獲得吲哚化合物。此外，還可以通過基因工程技術(shù)改造微生物菌株，使其能夠高效地合成吲哚化合物。

Terrequinone A 是一種具有抗腫瘤活性的雙吲哚醌類天然產(chǎn)物。Wang 等[10]探討使用大腸桿菌作為細(xì)胞工廠來(lái)從頭合成雙吲哚醌類化合物的方法。在這項(xiàng)研究中，將包含tdiA-tdiE 基因的Terrequinone A合成途徑構(gòu)建到大腸桿菌中，并通過磷酸鹽酰胺轉(zhuǎn)移酶基因激活該途徑，使菌株能夠合成Terrequinone A。隨后，又引入了一個(gè)兩步異戊醇利用途徑，增強(qiáng)大腸桿菌內(nèi)源性二甲基烷二磷酸（DMAPP）的供應(yīng)，將Terrequinone A 的水平提高。采用綜合方法，成功地從低成本的L-Trp 和異戊醇在大腸桿菌中合成了Terrequinone A。這項(xiàng)研究為高效合成Terrequinone A和其他具有不對(duì)稱醌核的類似雙吲哚醌類化合物提供了代謝工程策略。

3）利用基因編輯技術(shù)改造微生物合成吲哚的途徑。基因編輯技術(shù)是生物技術(shù)的前沿領(lǐng)域，可以通過對(duì)微生物基因組的修飾，實(shí)現(xiàn)吲哚合成途徑的優(yōu)化和改造。例如，利用CRISPR-Cas9等基因編輯技術(shù)，可以對(duì)微生物基因組中的相關(guān)基因進(jìn)行精確編輯，實(shí)現(xiàn)吲哚合成途徑的優(yōu)化和增強(qiáng)。這種方法具有高效、精確等優(yōu)點(diǎn)，可以提高吲哚的合成效率和產(chǎn)量。生物技術(shù)結(jié)合基因工程技術(shù)、微生物發(fā)酵、酶催化反應(yīng)和基因編輯技術(shù)等手段，可以實(shí)現(xiàn)吲哚的高效合成和可持續(xù)生產(chǎn)，為吲哚的應(yīng)用研究提供了新的途徑和方法。隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展和創(chuàng)新，相信在吲哚合成領(lǐng)域?qū)?huì)有更多的突破和進(jìn)展。

4 結(jié)束語(yǔ)

吲哚及其衍生物合成方法得到了較為廣泛的研究。在傳統(tǒng)合成的基礎(chǔ)上，拓展利用領(lǐng)域，滿足現(xiàn)代合成的需要。利用其他學(xué)科的最新進(jìn)展進(jìn)行交叉研究取得一定成果，克服了傳統(tǒng)方法存在的弊端，更具有實(shí)用價(jià)值，顯示了廣泛的應(yīng)用前景。吲哚及其衍生物合成方法仍具有一些問題和挑戰(zhàn)，有待進(jìn)一步得到完善和發(fā)展。總之，隨著有機(jī)化學(xué)合成方法的不斷發(fā)展和改進(jìn)，越來(lái)越多高效、環(huán)保、經(jīng)濟(jì)的吲哚合成方法被開發(fā)出來(lái)，這些方法在藥物合成、材料科學(xué)等領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用前景。