瑞戈非尼聯(lián)合mFOLFOX6方案化療在老年低位直腸癌患者中治療效果

魏 麗

河南省息縣人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 464300

直腸癌是下消化道常見的惡性腫瘤疾病，是存在于齒狀線至直腸乙狀結(jié)腸交界處的腫瘤癌變，呈息肉狀和潰瘍性病灶[1]。其中低位直腸癌是指解剖學(xué)結(jié)構(gòu)上距離肛緣8cm處的直腸癌，患者表現(xiàn)為便血、里急后重、便秘、腸梗阻等典型癥狀[2]。mFOLFOX6是由奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶等藥物組成的多藥聯(lián)合化療方案，對于癌細胞有良好的殺滅和抑制作用，是各種指南共識推薦用于低位直腸癌的一線治療方案[3]。但上述化療方案在多療程長期使用后，也存在著細胞毒性大、免疫功能下降以及耐藥現(xiàn)象等問題。瑞戈非尼是一種新型的靶向抗腫瘤藥物，是一種多激酶抑制劑，能夠濃集于癌癥病灶靶區(qū)發(fā)揮抑制腫瘤新生血管生成、抑制癌細胞轉(zhuǎn)移和增強免疫力等作用，既往用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療有良好效果[4]。

1 對象與方法

1.1 觀察對象 選取2019年8月—2021年8月本院收治的76例老年低位直腸癌患者為觀察對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診為低位直腸癌，符合《結(jié)直腸癌CT和MRI標(biāo)注專家共識(2020)》[5]中診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)均為年齡60～80歲的老年患者；(3)患者對mFOLFOX6、瑞戈非尼等治療藥物無禁忌證；(4)患者對研究內(nèi)容知情并能夠配合完成整個治療過程的進行。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他消化系統(tǒng)的癌癥疾病；(2)入組本研究中已經(jīng)接受其他藥物治療的患者；(3)未嚴格執(zhí)行化療方案的患者；(4)化療過程中出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)需終止治療的患者。上述76例患者隨機分為觀察組和對照組，每組38例，兩組間一般資料比較比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法 對照組以mFOLFOX6方案治療，第1天采用注射用奧沙利鉑(山東新時代藥業(yè)，規(guī)格：50mg，國藥準(zhǔn)字H20133247)+500ml 5%葡萄糖注射液靜脈滴注，100mg/m2；第1天采用注射用亞葉酸鈣(海口奇力制藥，規(guī)格：100mg，國藥準(zhǔn)字H20045848)+250ml 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，劑量為400mg/m2；第1天采用注射用氟尿嘧啶(哈爾濱三聯(lián)制藥，規(guī)格：250ml，國藥準(zhǔn)字H20050330)+500ml 0.9%氯化鈉注射液中稀釋后靜脈滴注，劑量為400mg/m2。以14d為1個化療周期，連續(xù)化療12個周期。觀察組以瑞戈非尼聯(lián)合mFOLFOX6方案治療，以瑞戈非尼片(拜耳制藥，規(guī)格：40mg，國藥準(zhǔn)字H20171300)口服，推薦劑量為160mg，1次/d，于療程的第1～21天口服，以28d為1療程，連續(xù)治療6個療程。

1.3 評價指標(biāo) (1)臨床療效：參照《中國轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者二線治療的系統(tǒng)性回顧及專家共識》制定[6]：①完全緩解(CR)：直腸癌病灶完全消失且此狀態(tài)持續(xù)超過3個月；②部分緩解(PR)：直腸癌病灶縮小>原病灶體積50%，且持續(xù)時間不少于3個月；③穩(wěn)定(SD)：直腸癌病灶體積減少幅度0%～50%，且保持時間不少于3個月；④進展(PD)：治療后的病灶體積無減小且有增大。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。(2)腫瘤新生血管指標(biāo)：采集患者的空腹靜脈血3ml，離心后以熒光免疫分析法檢測患者的血管內(nèi)皮生長因子受體1(VEGFR1)、血小板衍生因子受體(PDGFR)、成纖維細胞生長因子受體1(FGFR1)水平，檢測儀器為KD-V免疫熒光分析儀(上海凱創(chuàng)醫(yī)療設(shè)備公司)。(3)免疫功能指標(biāo)：血清上清液樣本采用FACS Canto10型熒光流式細胞儀(美國BD公司)檢測患者CD3+、CD4+、CD8+細胞水平，計算CD4+/CD8+。(4)炎癥損傷指標(biāo)：血清上清液標(biāo)本以酶免疫分析法檢測患者的miR-126、STAT3、PAR2水平，檢測儀器為DK-3506G型多功能酶標(biāo)儀(深圳德卡醫(yī)療設(shè)備公司)。(5)治療安全性：比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 觀察組患者ORR、DCR均高于對照組 (P<0.05)，見表2。

表2 兩組近期療效比較[n(%)]

2.2 腫瘤新生血管指標(biāo) 治療后觀察組VEGFR1、PDGFR、FGFR1均低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組腫瘤新生血管指標(biāo)水平比較

2.3 免疫功能指標(biāo) 治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組，CD8+低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組免疫功能指標(biāo)比較

2.4 炎癥損傷因子 治療后觀察組miR-126、STAT3、PAR2水平均低于對照組(P<0.05)，見表5。

2.5 治療安全性 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=0.835，P=0.361>0.05)，見表6。

表5 兩組炎癥損傷因子水平比較

表6 兩組治療不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討論

mFOLFOX6方案由奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶三種細胞毒性藥物組成的聯(lián)合化療方案，其中奧沙利鉑為第三代鉑類抗腫瘤藥物，以癌細胞的DNA為作用靶部位，鉑原子與DNA交聯(lián)形成一種牢固的復(fù)合體，抑制DNA的復(fù)制轉(zhuǎn)錄過程，進而實現(xiàn)抗腫瘤細胞的增殖作用，并且與第一代的順鉑比較，其毒性更低。氟尿嘧啶為常用的抗代謝抗腫瘤藥物，能夠抑制胸苷酸合成酶的活性，而產(chǎn)生較強的抗腫瘤活性。亞葉酸鈣則是抑制輔助化療藥物，能夠競爭性抑制二氫葉酸還原酶的活性，而增強氟尿嘧啶的抗腫瘤活性[7]。目前，mFOLFOX6方案已成為低位直腸癌的一線化療方案，在臨床上有廣泛的應(yīng)用，但長期單純的細胞毒藥物化療存在著毒性大、患者耐受程度降低、療效下降等問題。

本文中觀察組患者在mFOLFOX6方案基礎(chǔ)上增加瑞戈非尼治療，患者的癌癥病灶的緩解率和控制率得到顯著提升，表明瑞戈非尼在低位直腸癌的輔助治療中有良好效果。這是因為瑞戈非尼是一種新型的口服多靶點磷酸激酶抑制劑，對于多種與腫瘤血管生成、腫瘤細胞增殖過程均有靶向抑制作用。首先，瑞戈非尼能夠與腫瘤血管生成相關(guān)受體如VEGFR1、VEGFR2等有抑制作用，抑制腫瘤新生血管的形成[8]。另外，瑞戈非尼還可抑制腫瘤細胞增殖相關(guān)的原癌基因相關(guān)蛋白如酪氨酸蛋白激酶受體、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B的活性，進而抑制癌癥腫瘤細胞的生長。再者，瑞戈非尼還可影響患者的腫瘤微環(huán)境狀態(tài)，可抑制腫瘤微環(huán)境相關(guān)性蛋白PDGFR、FGFR1表達。因此，瑞戈非尼通過腫瘤生長的各個相關(guān)過程的相關(guān)酶蛋白活性的抑制，從而能夠發(fā)揮多重的抗腫瘤作用，對于低位直腸癌患者有良好的治療效果。本文結(jié)果顯示，觀察組患者的腫瘤血管生成指標(biāo)包括VEGFR1、PDGFR、FGFR1均低于對照組，表明瑞戈非尼對于腫瘤新生血管的良好抑制作用。

癌癥腫瘤疾病進展過程中，患者的免疫功能處于較低水平，本文觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組，CD8+低于對照組，表明瑞戈非尼能夠提升患者的免疫功能。這得益于瑞戈非尼能夠改善患者的腫瘤免疫微環(huán)境，提升患者免疫功能。低位直腸癌患者病情進展過程中伴隨著多種炎癥損傷因子的異常表達，miR-126是微小RNA家族中的一員，在多種生物學(xué)過程中起到重要作用，相關(guān)報道顯示miR-126與炎癥反應(yīng)的發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)，在各種癌癥腫瘤疾病患者中呈現(xiàn)高表達。STAT3是JAK/STAT信號通路中的重要標(biāo)記蛋白，是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄因子家族中的一員，在體內(nèi)多參與細胞因子和生長因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。PAR2屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族的一員，具有多重的生理活性，在炎癥反應(yīng)、腫瘤疾病的進展中發(fā)揮調(diào)控作用。本文觀察組患者增加瑞戈非尼治療，患者的miR-126、STAT3、PAR2水平均低于對照組，表明瑞戈非尼的應(yīng)用能夠降低低位直腸癌患者的炎癥損傷。治療安全性方面，觀察組增加瑞戈非尼治療，但不良反應(yīng)發(fā)生率未顯著增加，提示安全性良好。

綜上所述，瑞戈非尼聯(lián)合mFOLFOX6方案化療在老年低位直腸癌患者治療效果顯著，能夠抑制腫瘤新生血管的生成，提高患者的免疫功能，改善炎癥損傷指標(biāo)水平。