糖代謝狀況與抑郁癥患病關系研究*

王 鵬 王思齊 楊 璐 葉邐陽 魏爽爽 陳 樂 章 偉

1 寧夏醫科大學，寧夏銀川市 750004； 2 浙江省皮膚病醫院

抑郁癥是臨床常見的精神性疾病，以反復而持久的情緒低下、樂趣缺乏、精力不足為特征，造成了嚴重的公共衛生問題，給社會帶來了沉重的負擔。據WHO報告，抑郁癥患者全球已經超過3億，約占總人口的4.4%[1]。抑郁癥原因至今尚未完全清楚，近年來不少研究顯示糖尿病患者具有較高抑郁癥發生風險[2]，也有少數研究顯示空腹血糖受損和糖耐量受損人群可能與抑郁癥有關[3]，但對此至今未有定論[4]。不過既往相關研究多數對糖代謝狀況采用分類變量方式進行研究，而采用連續型糖代謝變量進行研究者較少[5]，加之不少研究性別、年齡等混雜因素納入不一，導致研究結果的差異[6]。有鑒于此，本研究采用美國NHANES 2017—2018免費公開數據，在研究方法學上予以改進，并通過Logistic回歸分析的方法探討抑郁癥患病與糖代謝狀況之間是否有獨立相關關系，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 NHANES 2017—2018年度調查采用多階段分層抽樣方法從美國30個不同調查點選取16 211人作為調查對象，代表了典型美國居民人群[7-9]。其中9 254人完成了見面訪談，8 704人接受了相關檢查，對其中18歲及以上人群進行了抑郁癥篩查調查。將其中同時進行了糖代謝及胰島素相關檢測者納入本研究，最終納入研究2 299人。納入標準：(1)抽樣確定為2017—2018年度美國NHANES調查對象者；(2)社區常住成年18歲及以上美國居民；(3)接受抑郁癥調查和糖代謝及胰島素檢測者；(4)同意參加調查并簽署知情同意書者。排除標準：(1)調查時懷孕或哺乳者；(2)因智力障礙等原因，不能獨自回答有關基本信息者；(3)因行動不便不能配合完成本調查者；(4)體質指數(Body mass index,BMI)等相關重要研究數據不全者。NHANES 2017—2018年度調查經美國國家衛生統計中心倫理審查委員會(The Ethics Review Board of National Center for Health Statistics)審查并獲得批準。本研究經浙江省皮膚病醫院醫學倫理委員會審查批準，批件號：浙皮2022-倫審第008K。

1.2 調查方法 經過訓練的調查員登門對調查對象進行個人信息訪談和問卷調查，收集有關性別、年齡、種族、文化程度、婚姻狀況等人口社會學資料，并進行抑郁癥問卷調查，在流動檢查中心(Mobile examination center,MEC)由經培訓的衛生技術人員在相應檢查單元借助儀器設備對調查對象進行體格檢查和實驗室樣本采集。調查中依靠計算機輔助個人訪談系統[Computer-Assisted Personal Interview(CAPI)system]進行調查協助和質量控制。采集的血液樣本等經處理、保存、運送至密蘇里大學哥倫比亞分校(University of Missouri-Columbia,MO)實驗室進行糖代謝和胰島素等的檢測分析。

1.3 指標定義及診斷標準

1.3.1 體質指數(BMI)：計算方式為體重(kg)/[身高(m)]2，為反映人體胖瘦程度和是否健康的指標。參照康娜玲等[10]處理NHANES數據方法，根據BMI值，將人群分為5組，分別為<18.5，18.5～<25.0，25.0～<30.0，30.0～<35.0，≥35.0。

1.3.2 抑郁癥：使用國際通用的抑郁癥自評篩查量表——患者健康問卷-9(PHQ-9)[11]調查過去2周抑郁的頻率和嚴重程度，該問卷有9個條目，分別為：(1)做事時提不起勁或沒有興趣；(2)感到心情低落、沮喪或絕望；(3)入睡困難、睡不安穩或睡眠過多；(4)感覺疲倦或沒有活力；(5)食欲不振或吃太多；(6)覺得自己很糟糕，或覺得自己很失敗，或者讓自己或家人失望；(7)對事物專注有困難；(8)動作或者說話語速緩慢或正好相反；(9)有不如死掉的念頭。應答選擇為沒有、有幾天、一半以上時間、幾乎每天，分別給予0分、1分、2分、3分。9條目合計總得分為10分或以上者為抑郁癥[11]。

1.3.3 糖代謝指標：空腹血糖(FPG)為至少8h無熱量攝入情況下血糖水平，反映人體血糖代謝狀況[12]。使用Roche/Hitachi Cobas C化學分析儀-C311檢測空腹血糖，其允許賦值范圍為2.61～25mmol/L。糖化血紅蛋白(GH,HbA1c)為長期高血糖的存在，導致血液中血紅蛋白發生不可逆的糖化反應的產物，其中的HbA1c為主要類型，且結構穩定，反映過去8～12周的平均血糖水平,系糖代謝異常和慢性高血糖的檢測指標[13]。使用Tosoh G8糖化血紅蛋白分析儀檢測糖化血紅蛋白(GH，HbA1c)，其允許賦值范圍為3.8%～16.2%，根據美國糖尿病協會(ADA)相關標準[12,14]，凡HbA1c≥6.5%或(和)空腹血糖≥7.0mmol/L者診斷為糖尿病。

1.3.4 空腹胰島素(FINS)：為空腹8h以上血中胰島素水平，其水平升高反映機體胰島素抵抗[15]。使用東曹自動酶免疫測定分析儀(東曹AIA 900系統生化分析儀,AUTOMATED Enzyme immunoassay analyzer)測定空腹胰島素(FINS,μU/ml)，方法為東曹生化AIA-900法(Tosoh Bioscience AIA-900)，東曹建議健康成人胰島素空腹水平應低于17μU/ml,正常值為1～14μU/ml,平均6μU/ml,NHANES 2017—2018年度調查允許賦值范圍為0.71～485.1μU/ml。

1.3.5 穩態模型胰島素抵抗指數(Homeostasis model assessment-insulin resistance index,HOMA-IR)：為評價胰島素抵抗程度的指標，由Matthew等于1985年創建，根據公式[FPG(mmol/L)×FINS(μU/ml)]/22.5 進行計算[16]。

1.4 統計學方法 所得數據使用SPSS25.0軟件進行統計學分析。參照葉芳的方法[17]在NHANES網站下載其公開免費的調查數據并進行預處理，計數資料使用頻數或百分率表示，基線資料使用χ2檢驗比較抑郁癥組和非抑郁癥組差異。對于糖代謝和胰島素抵抗相關數據因其為非正態分布，使用M(Q25～Q75)進行描述，抑郁癥組和非抑郁癥組差異使用秩和檢驗進行統計學處理。為判斷抑郁癥與糖代謝狀況的關聯，采用二分類Logistic回歸分析的方法，并采用不同模型調整性別、年齡、種族、文化程度、婚姻狀況、BMI等混雜因素對結果的影響。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本情況 納入研究對象2 299人，其中男性占48.89%(1 124/2 299)；年齡18～80歲及以上，中位年齡為52(34～62)歲，抑郁癥分數(PHQ-9分數)為0～27分，平均分數(3.33±4.34)分,其中抑郁癥病例為221例，占9.61%。抑郁癥組與非抑郁癥組在性別、種族、文化程度、婚姻狀況、BMI方面對比有統計學差異(P<0.05)，而在年齡組方面對比無統計學差異(P>0.05)。詳見表1。

2.2 抑郁癥與非抑郁癥組間糖代謝狀況比較 本研究與糖代謝有關的幾項檢測指標數據經正態性檢驗均不服從正態分布，均采用M(Q25～Q75)表示，其中總空腹血糖(FPG)為5.77(5.33～6.38)mmol/L；糖化血紅蛋白(HbA1c)為5.60%(5.30～6.00)%；空腹胰島素(FINS)為9.96(6.25～16.47)μU/ml；胰島素抵抗指數(HOMA-IR)為2.60(1.59～4.71)。將2 299名對象按PHQ-9量表篩查抑郁癥的有無分為兩組做比較，經秩和檢驗，兩組對象間的糖化血紅蛋白、空腹胰島素和胰島素抵抗指數水平均存在統計學差異(均P<0.05)；但空腹血糖水平差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表1 調查人群基本情況[n(%)]

2.3 抑郁癥與糖代謝狀況關聯的Logistic回歸模型分析 選擇二分類Logistic回歸分析，以抑郁癥為因變量，將表2中有統計學意義的糖化血紅蛋白、空腹胰島素、胰島素抵抗指數作為自變量， Logistic回歸模型分析顯示，經調整性別、年齡組、種族、文化程度、婚姻狀況、BMI組等混雜因素后，調查人群抑郁癥與糖代謝指標糖化血紅蛋白、空腹胰島素、胰島素抵抗指數存在正向關聯，以糖化血紅蛋白關聯作用最強，增加24%的抑郁癥患病風險。詳見表3。

表2 抑郁癥與非抑郁癥組糖代謝及胰島素抵抗狀況比較[n=2 299,M(Q25～Q75)]

表3 糖代謝狀況與抑郁癥患病關聯的Logistic回歸模型分析(n=2 299)

3 討論

本文研究顯示，與糖代謝狀況密切相關的指標除空腹血糖外，糖化血紅蛋白、空腹胰島素及胰島素抵抗指數等在成人抑郁癥人群和非抑郁癥人群間均有統計學差異，這說明高血糖狀態和高胰島素抵抗狀態與抑郁癥有著一定的關聯。不少研究也支持這個結論。如焦秀娟等觀察128例抑郁癥患者發現其空腹胰島素及胰島素抵抗指數較健康對照組高，而空腹血糖無顯著差異[18]。Watson KT等使用空腹血糖水平、腰圍和循環中甘油三酯水平與循環中高密度脂蛋白(HDL)水平比值等3個直接或間接糖代謝指標研究荷蘭601例無抑郁或焦慮病史的18～65歲人群糖代謝和胰島素抵抗與抑郁癥關系確認了它們之間的相關性[19]，Zheng F等對5 189名≥50歲英國民眾進行為期10年的縱向研究，結果發現糖化血紅蛋白水平與長期的認知下降有關[20]。這提示在糖代謝異常及胰島素抵抗患者中要注意發生抑郁癥的可能，并及時進行治療，防止二者共病增加治療的難度及惡化患者的預后。有研究顯示2型糖尿病患者中抑郁癥更為持久并易復發[5]，Brouwer A等對59例抑郁癥伴糖尿病患者研究后認為抑郁癥可能存在著免疫—代謝亞型[21]，臨床中加強糖代謝異常和胰島素抵抗人群抑郁癥早期預防干預工作十分重要。

為消除混雜因素可能對糖代謝狀況與抑郁癥關系的影響，本研究采用Logistic回歸分析的方法深入分析二者的相關性。經調整患者性別、年齡和種族等生理相關因素，并繼續調整文化程度、婚姻狀況及體質指數等后天因素后，糖代謝狀況與抑郁癥患病均保持著相應的關聯。在糖代謝指標中，以糖化血紅蛋白與抑郁癥患病相關性最突出。本研究中成人糖化血紅蛋白致抑郁癥患病風險的OR為1.24，與Geraets AFJ等研究荷蘭南部地區40～75歲的2 848名人群，調整人口學資料、心血管病和生活方式危險因素后糖化血紅蛋白誘發抑郁癥狀的風險比HR為1.22基本一致[5]。Chen SG等報告糖尿病前期人群較正常人群抑郁癥患病風險OR為1.11，糖尿病人群較正常人群抑郁癥患病風險的OR為1.80[3]，側面證實了糖代謝異常和抑郁癥患病的相關程度。不過本研究中胰島素和胰島素抵抗指數在與抑郁癥的關聯方面雖然有統計學意義，但作用較小，這與 Geraets AFJ研究發現的中老年人群胰島素敏感指數和穩態模型胰島素抵抗指數與抑郁癥狀發生沒有關聯結果也較為接近[5]。開展更多相關研究仍然十分必要。

盡管本研究發現糖代謝狀況與抑郁癥存在著相關性，不過也有一些研究結果與此不同，如Mansori K等采用橫斷面研究伊朗514名糖尿病患者發現糖化血紅蛋白指標與抑郁癥沒有相關性[6]，Bai X等研究發現糖尿病患者胰島素治療并沒有改善抑郁癥狀[22]。Frangou S等研究了英國居民胰島素抵抗與抑郁癥和認知之間基因上的關聯，未發現關聯證據[23]。分析其原因：可能與上述研究對象選擇的標準，樣本數量的不同，基因等檢測方法的不足，抑郁癥相關量表的選擇，診斷標準的差異，研究設計的方法，心血管病、腎臟病、視網膜病變等變量的納入情況等原因有關[24]。隨著研究方法學的統一與改進，以及研究質量控制水平的提高，今后對于類似研究可以更好地進行比較分析，得出科學的結論。

目前糖代謝異常導致抑郁癥患病的具體機制尚不十分清楚，可能與持續的高血糖和間斷性的治療性低血糖發作導致腦部結構、功能和神經化學改變有關[25]。高血糖和2型糖尿病往往與亞臨床炎癥相關，導致先天免疫的過度激活和炎癥反應，下丘腦—垂體—腎上腺軸(HPA軸)過度活動和調節失常，交感活動增強，升高皮質醇及炎癥狀態，導致腦血管損害和抑郁癥的發生[26-27]。糖代謝異常和糖尿病患者生物節律失調，睡眠障礙和睡眠呼吸暫停綜合征多發[28]，而睡眠障礙與抑郁癥關系密切，睡眠障礙可能會引發抑郁癥[29]。此外，對糖尿病危害的認識與焦慮也可能誘發加重抑郁癥[3]。

本研究的局限性主要有：(1)屬于橫斷面研究，只能證實相關性，尚不能推斷因果關系；(2)本研究對象為美國成人，結論是否能外推至其他族群，尚需更多研究證實；(3)本研究已經收集了一些主要混雜因素，但還存在其他一些未調查因素，可能導致殘余混雜。這些不足之處，為未來研究方向提供了參考。

總之，本研究證實了抑郁癥患病與糖代謝狀況之間存在關聯，高水平糖化血紅蛋白是抑郁癥患病的獨立危險因素，在臨床中應重視抑郁癥患者糖代謝狀況檢查，并加強糖代謝異常人群的及早干預，可能對于抑郁癥的預防與治療有著重要的意義。