2型糖尿病不同程度視網膜病變患者血清IL-1β和IL-18水平比較

曾竹青，劉澤林，章 志，徐江霞，徐國芬

(南昌大學第四附屬醫院內分泌科，南昌 330006)

糖尿病視網膜病變(DR)作為糖尿病最常見的微血管并發癥，是全球成人致盲的主要原因之一。DR是一種與多因素相關的進展性視網膜疾病，包括炎癥反應、氧化應激、蛋白激酶C系統參與及糖基化終末產物的異常堆積等等。由于其導致的嚴重危害，亟需找到它的發生發展機制從而找到防治辦法。有研究[1]認為DR的發生與機體固有免疫的激活導致機體慢性低水平的炎癥反應的持續發生密切相關。國內外研究[2-3]提示NLRP3炎性小體對機體炎癥反應的持續發生起到重要作用。而IL-1β和IL-18作為它的下游代謝產物，會進一步產生炎癥反應導致機體損害。本研究擬通過檢測不同程度DR病變人群中IL-1β和IL-18水平，進一步探討NLRP3炎性小體下游產物與2型糖尿病視網膜病變的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2019—2020年南昌大學第四附屬醫院收治的2型糖尿病患者150例，均符合1999年WHO糖尿病診斷標準。為排除血糖及年齡因素影響，入選標準為糖化血紅蛋白(HbAlc)<8.5%，年齡50～72歲；排除近期有感染、創傷及手術史，使用抗炎藥物，有嚴重心血管或呼吸系統疾病，自身免疫性疾病等，長期使用非甾體抗炎藥物及口服抗凝藥患者。

由眼科專科醫師進行眼底檢查包括眼底照片或眼底血管熒光造影，按是否合并視網膜病變將150例患者分為未合并視網膜病變組(A組)、合并單純型視網膜病變組(B組)、合并增生型視網膜病變組(C組)，每組50例。其中A組男28例、女22例，年齡(60.0±8.6)歲，病程(6.0±5.6)年；B組男26例、女24例，年齡(62.0±9.6)歲，病程(7.0±4.9)年；C組男25例、女25例，年齡(63.0±8.7)歲，病程(6.0±7.6)年，3組患者的性別、年齡、病程等資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具可比性。本研究經本院醫學倫理委員會審核批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 觀察指標與檢測方法

抽取受試者早晨空腹外周靜脈血進行相關實驗指標測定，包括糖化血紅蛋白(HbAlc)、總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、IL-1β、IL-18等，HbAlc、TC、TG采用全自動生化分析儀測定，IL-1β、IL-18采用ELISA法檢測。

1.3 統計學方法

2 結果

3組血清HbAlc、TC、TG、IL-1β水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；B、C組血清IL-18水平均顯著高于A組(P<0.05)，但B、C組比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 3組各檢測指標比較

3 討論

我國已經成為全球糖尿病第一大國，2013年流行病學調查[4]顯示我國成人糖尿病和糖尿病前期患病率分別為11.6%和50.1%。DR是最常見的糖尿病微血管并發癥，患病率達到25.1%～31.8%，是全球成人致盲的主要原因之一[1]，因此亟待探索DR的機制并預防和延緩DR的發生發展。

然而DR的發病機制目前尚不十分明確，與多因素相關。現在有研究[2]證明慢性低度炎癥參與了糖尿病并發癥及代謝相關疾病的發生發展。NLRP3炎性小體是NOD樣受體(NLRs)家族重要成員，由NLRP3蛋白支架、凋亡相關斑點樣蛋白(ASC)及半胱氨酸天冬氨酸特異性酶caspase-1三部分組成的炎性復合物，能促進IL-1β和IL-18分泌。作為促炎癥因子，IL-1β和IL-18是促進炎癥反應并維持體內穩態的重要因子。NLRP3炎性小體的激活也可以促進細胞凋亡。炎癥刺激啟動后通過識別PAMP或DAMP，促進NLRP3炎性小體形成并激活，參與炎癥反應及多種炎癥疾病的發生[5]；NLRP3炎性小體可能是體內的代謝傳感器[3]。許多研究[2-3,6-7]提示NLRP3炎性小體的激活參與代謝相關性疾病，如肥胖導致的炎癥和胰島素抵抗、痛風及2型糖尿病的發生發展等。

IL-1β和IL-18作為NLRP3炎性小體的下游產物，可以間接提示NLRP3炎性小體的激活狀態。本研究擬通過觀察不同病變程度DR患者的IL-1β和IL-18水平，進一步反映NLRP3炎性小體與DR的關系，結果提示單純型視網膜病變組及增生型視網膜病變組的IL-18水平均明顯高于無視網膜病變組，但是不同病變程度2組之間比較差異無統計學意義，而IL-1β在3組間均未發現差異。提示DR的發生可能與IL-18有一定相關性，與NLRP3炎性小體的激活有關。孫川等[8]研究也發現非增生型視網膜病變組及增生型視網膜病變組的IL-8明顯高于無DM組及不合并DR的DM組，同時IL-2R、IL-6及CRP水平在各組間比較差異亦無統計學意義。這也提示可能需要更多的平行及縱向研究去證實和探索DR與不同炎癥因子之間的關系。

隨著研究的深入，NLRP3炎性小體成為有效控制機體炎癥水平的作用靶點[9]。最近有研究[10]提示服用NLRP3抑制劑對非酒精性脂肪肝病小鼠有良好的治療作用。IL-1β可以增加血管滲透性，血管內皮細胞的凋亡，有研究[11]通過抑制IL-1β信號通路后可以明顯抑制DR的進展。動物實驗[12]也表明NLRP3基因敲除小鼠動脈粥樣硬化水平明顯緩解，結晶相關性關節炎病情有所減緩[13]。

總而言之，增生型DR的治療是困難的，未來需要更多的研究去揭示DR的病因機制，從而為治療提供依據和新的方向。