放化療聯(lián)合尼妥珠單抗對(duì)局部晚期鼻咽癌患者生存率及不良反應(yīng)的影響

黎洪英，鄭慶偉，修斯?fàn)D

龍巖市第二醫(yī)院腫瘤放療科 (福建龍巖 364000)

鼻咽癌的發(fā)病率在耳鼻咽喉惡性腫瘤中居于首位，患者早期無明顯的特異性癥狀，多數(shù)患者在出現(xiàn)癥狀時(shí)已處于局部晚期階段[1]。放化療為當(dāng)前臨床治療局部晚期鼻咽癌患者的常用手段，對(duì)提高患者5年生存率具有顯著作用[2]；但該療法存在局限性，一方面，對(duì)部分中晚期患者無法達(dá)到完全根治的目的，仍有部分患者發(fā)生腫瘤局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；另一方面，放化療產(chǎn)生的副作用影響了部分患者的生命質(zhì)量；因而，如何減輕患者治療后的不良反應(yīng)，提高其生命質(zhì)量仍有待進(jìn)一步研究與探討。有研究報(bào)道指出，鼻咽癌患者的預(yù)后、腫瘤復(fù)發(fā)及進(jìn)展與表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)的表達(dá)情況有關(guān)[3-4]。尼妥珠單抗是第一個(gè)以EGFR為靶點(diǎn)的藥物，可明顯抑制EGFR高表達(dá)，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞繁殖與血管生成，提高鼻咽癌的總體療效[5]。有研究報(bào)道指出，尼妥珠單抗可有效增強(qiáng)晚期鼻咽癌患者的放化療效果，提高總體生存率[6]。基于此，本研究旨在探討放化療聯(lián)合尼妥珠單抗對(duì)局部晚期鼻咽癌患者生存率及不良反應(yīng)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年3月至2019年3月我院診治的78例Ⅲ～ⅣA期局部晚期鼻咽癌患者為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，各39例。試驗(yàn)組男25例，女14例；年齡38～62歲，平均(51.27±4.85)歲；AJCC分期：Ⅲ期23例，ⅣA期16例。對(duì)照組男28例，女11例；年齡35～63歲，平均(50.79±4.92)歲；AJCC分期：Ⅲ期25例，ⅣA期14例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。患者自愿參加本研究，并簽訂知情同意書；本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批同意。

納選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)及影像學(xué)檢查確診；鼻咽癌臨床分期第八版AJCC分期為Ⅲ～ⅣA期；初次接受放化療；卡氏評(píng)分≥70分；預(yù)計(jì)生存時(shí)間>6個(gè)月；血常規(guī)及肝腎功能檢查結(jié)果正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并消化道出血、嚴(yán)重器官疾病或其他惡性腫瘤；精神疾病；正在參與其他臨床研究；過敏體質(zhì)。

1.2 方法

對(duì)照組僅給予放化療。(1)放療：患者采用調(diào)強(qiáng)放療，在CT引導(dǎo)下定位治療靶區(qū)，鼻咽病灶及頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)放療劑量為70 Gy/31次，鼻咽四周亞臨床病變及頸部高危預(yù)防區(qū)放療劑量為60 Gy/31次，頸部低危預(yù)防區(qū)放療劑量為54 Gy/31次，顱底骨質(zhì)損壞補(bǔ)充放療劑量為6 Gy/3次；放療完畢后，如仍有殘余病灶，則給予補(bǔ)充劑量4～6 Gy/2～3次，每日1次，每周5次，連續(xù)放療6.5～8周。(2)化療：患者采用奈達(dá)鉑(江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20064294，規(guī)格10 mg)進(jìn)行靜脈滴注，根據(jù)體表面積計(jì)算使用劑量，40 mg/m2，1次/周，連續(xù)化療6～8周。

試驗(yàn)組采用放化療聯(lián)合尼妥珠單抗(百泰生物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字S20080001，規(guī)格50 mg)治療：放化療方法同對(duì)照組；取尼妥珠單抗200 mg，以250 ml 0.9%氯化鈉注射液稀釋后進(jìn)行靜脈滴注，從化療前1周開始靜脈滴注，1次/周，每次持續(xù)時(shí)間≥1 h，連續(xù)用藥6～8周。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

(1)臨床療效：完全緩解，經(jīng)治療，患者病灶全部消失；部分緩解，經(jīng)治療，患者靶病灶最長徑的降幅超過30%；穩(wěn)定，經(jīng)治療，患者病灶介于部分緩解與進(jìn)展之間；進(jìn)展，經(jīng)治療，患者靶病灶最長徑的增幅超過20%，或出現(xiàn)新病灶，非靶病灶進(jìn)展確切[7]；總有效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括肝功能異常、胃腸道反應(yīng)、口腔黏膜炎、凝血異常及皮疹。(3)疾病復(fù)發(fā)及患者生存率：治療后，每隔3個(gè)月對(duì)兩組進(jìn)行1次隨訪，比較治療后3年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率與患者總體生存情況；復(fù)發(fā)，指治療結(jié)束后患者腫瘤病灶全部消退，但隨訪復(fù)查過程中，經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，腫瘤在原病灶重新生長。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 不良反應(yīng)

試驗(yàn)組肝功能異常發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組胃腸道反應(yīng)、口腔黏膜炎、凝血異常、皮疹及不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

2.3 疾病復(fù)發(fā)及3年生存率

兩組疾病復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；試驗(yàn)組3年生存率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組疾病復(fù)發(fā)及3年生存率比較[例(%)]

3 討論

鼻咽癌的發(fā)病機(jī)制目前臨床尚未明確。大部分學(xué)者認(rèn)為，環(huán)境、皰疹病毒感染等均為該病誘因[8]。因鼻咽癌早期無癥狀，部分患者即使出現(xiàn)癥狀，也缺乏典型性，故臨床確診時(shí)，多數(shù)患者已進(jìn)展至局部晚期。放化療是臨床治療鼻咽癌的常用方式。實(shí)施放療時(shí)，通過使用調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)，可在殺滅癌灶的同時(shí)，盡量保護(hù)周圍正常組織，提升局部控制率；化療中使用奈達(dá)鉑可顯著緩解患者癥狀，抑制癌細(xì)胞繁殖[9]；不過，放化療對(duì)晚期鼻咽癌的療效有限，患者總體生存率偏低，加之毒副作用較多，可嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量[10]。因此，尋找其他方案聯(lián)合治療對(duì)于提高鼻咽癌患者的療效十分重要。

國內(nèi)外研究報(bào)道指出，EGFR在大部分鼻咽癌患者中呈高表達(dá)，且與癌癥的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[11-12]。多項(xiàng)研究表明，EGFR高表達(dá)與鼻咽癌治療耐藥性增加、侵襲性表型增加和預(yù)后較差有關(guān)[13-15]。尼妥珠單抗為EGFR抑制劑，可特異性結(jié)合EGFR，阻礙信號(hào)通路，抑制癌細(xì)胞繁殖及血管生長；而且，與其他的抗EGFR靶向藥相比，該藥半衰期長、特異性高，可增加癌細(xì)胞對(duì)放化療的靈敏度，從而有助于提高整體療效[16]。陸小玲等[17]對(duì)97例局部晚期鼻咽癌患者進(jìn)行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)放化療聯(lián)合尼妥珠單抗靶向治療可提高患者的近期療效，其研究結(jié)果顯示，接受放化療聯(lián)合尼妥珠單抗治療的患者鼻咽部原發(fā)灶、頸部淋巴結(jié)緩解率均高于單純放化療患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；同時(shí)，前者3年無進(jìn)展生存率、總生存率均高于后者。凌愷和盛成[18]的報(bào)道指出，相較于單純放化療，對(duì)老年晚期鼻咽癌患者采用尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療的療效更加確切，且安全性高；其研究結(jié)果顯示，接受放化療聯(lián)合尼妥珠單抗治療的患者總有效率及臨床控制率均高于單純放化療患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與上述報(bào)道結(jié)果相似，表明放化療聯(lián)合尼妥珠單抗可有效抑制局部晚期鼻咽癌患者的癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移，提高其總體療效。其原因可能與尼妥珠單抗能協(xié)同增強(qiáng)放化療療效，并可治療微小轉(zhuǎn)移灶有關(guān)[19]。

惠曉穎和何愛蓮[20]的研究指出，尼妥珠單抗靶向治療鼻咽癌的不良反應(yīng)少；其研究結(jié)果顯示，接受放化療聯(lián)合尼妥珠單抗治療的患者發(fā)熱、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率均低于單純放化療患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組肝功能異常發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組胃腸道反應(yīng)、口腔黏膜炎、凝血異常及皮疹總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；表明放化療聯(lián)合尼妥珠單抗治療局部晚期鼻咽癌對(duì)患者肝功能的影響較小，且不會(huì)增加其胃腸道反應(yīng)、口腔黏膜炎等不良反應(yīng)發(fā)生率。其原因可能與尼妥珠單抗可選擇性提升癌細(xì)胞敏感性，減少對(duì)正常細(xì)胞的影響。Yao等[21]的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，相較于單純放化療，尼妥珠單抗聯(lián)合放化療不僅可提高局部晚期鼻咽癌患者的總體生存率，而且治療后患者口干、血液學(xué)指標(biāo)異常、皮膚反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、腎毒性、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；鄭高崟[22]的一項(xiàng)回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，相較于單純放療，尼妥珠單抗聯(lián)合放療可明顯提高局部晚期鼻咽癌患者生存率(P<0.05)。本研究結(jié)果顯示，兩組疾病復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；試驗(yàn)組3年生存率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明放化療聯(lián)合尼妥珠單抗可提高局部晚期鼻咽癌患者3年生存率，但對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)率的影響不大，其原因可能與本研究為一項(xiàng)單中心、回顧性研究，且樣本量較小有關(guān)。

綜上所述，放化療聯(lián)合尼妥珠單抗可明顯提高局部晚期鼻咽癌患者3年生存率，降低其肝功能異常發(fā)生率。