血清尿素、β-淀粉樣蛋白與急性缺血性卒中后認知功能障礙的關系

羊文娟

南京市江寧醫院神經內科，江蘇南京 211100

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）發病率約占全部毛血管疾病的60%~80%，具有“四高”特點，即高發病率、高致殘率、高復發率、高病死率[1-2]。認知功能障礙是AIS常見的后遺癥之一，發生率約為60%，其中約33%患者病情會進展癡呆，影響社會功能、生活質量與預后，并會給患者家庭帶來巨大的經濟負擔和精神痛苦[3-4]。β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）是由γ-分泌酶和β分泌酶催化裂解淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor pro?tein，APP）產生的蛋白分子，具有強神經毒作用，參與誘導動脈粥樣硬化和神經細胞凋亡的發生過程，且在阿爾茲海默病發病中起到重要作用[5]。尿素是蛋白質分解代謝的終產物，在肝臟通過鳥氨酸循環合成，其水平升高可能與AIS發生、進展有關。但關于血清尿素、Aβ水平與AIS后認知功能障礙是否有關的臨床研究很少。基于此，本研究選擇2020年1月—2021年11月就診于南京市江寧醫院的98例AIS患者和98名健康體檢者為研究對象，分析血清尿素、Aβ與AIS后認知功能障礙的關系。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇就診于本院的98例AIS患者為研究組，其中男58例，女40例；年齡52~80歲，平均（62.98±4.13）歲。選擇同期體檢的健康體檢者98名為對照組，其中男55名，女43名；年齡51~78歲，平均（63.01±4.08）歲。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。兩組受檢者或家屬簽署知情同意書。本研究經醫學倫理委員會的批準。

表1 兩組一般資料對比

1.2 納入與排除標準

研究組的納入標準：符合AIS診斷標準[6]，經頭顱CT或MRI檢查確診；意識清晰，可配合完成檢查；首次患病。

研究組的排除標準：合并自身免疫性疾病者；心力衰竭者；急性冠脈綜合征者；入組前3個月存在外傷史、手術史；急慢性感染性疾病者；存在蛛網膜下腔出血、腦出血者；嚴重肝腎功能不全；嚴重失明、失語等者；嚴重精神疾病者。

1.3 方法

1.3.1 血清指標檢測 用EDTA抗凝管采集兩組受檢者5 mL空腹肘正中靜脈血，靜置于室溫下30 min，用武漢宏強醫療器械有限公司的低速離心機[TDZ5-WS型，注冊證編號：鄂孝食藥監械(準)字2014第1410177號]離心10 min，轉速2 000 r/min，取上清液，置于蘇州貝茵醫療器械有限公司的醫用低溫冰箱（BDW-40L100型，注冊證編號：蘇械注準20182221324）-20℃保存待檢。血清Aβ水平用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法（enzyme-linked immuno?sorbent assay, ELISA）測定，儀器為上海科華實驗系統有限公司生產的ST-380型酶標儀（注冊證編號：滬械注準20212220416）。用深圳市鴻美診斷技術有限公司的HM-200型全自動生化分析儀（注冊證編號：粵械注準20212221688）測定血清尿素水平。試劑盒均由上海研謹生物科技有限公司提供。

1.3.2 認知功能評估 AIS認知功能用蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）[7]評估，總分為30分，包括記憶力、視空間功能、注意力、語言功能、執行力、抽象思維能力、計算和定向力等7個方面，受教育年限<12年者：MoCA總分<25分表示存在認知功能障礙；受教育年限≥12年者，MoCA總分<26分表示存在認知功能障礙。

1.4 觀察指標

①比較研究組和對照組及AIS中認知功能正常和認知功能障礙患者的血清尿素、β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein, Aβ）水平。②分析血清尿素、Aβ水平與AIS認知功能障礙的關系。

1.5 統計方法

采用SPSS 21.0統計學軟件進行數據處理，符合正態分布的計量資料以（）表示，組間差異比較采用t檢驗；相關性采用Pearson相關系數（r）表示，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組尿素、Aβ水平對比

與對照組相比，研究組血清Aβ、尿素水平較高，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組血清尿素、Aβ水平對比()

表2 兩組血清尿素、Aβ水平對比()

組別對照組（n=98）研究組（n=98）t值P值尿素（mmol/L）4.56±1.15 7.62±1.86 13.852<0.001 Aβ（ng/mL）44.15±11.62 74.61±15.46 15.591<0.001

2.2 AIS中認知功能障礙患者與認知功能正常患者的血清尿素、Aβ水平對比

98例AIS患者中存在認知功能障礙47例，認知功能正常51例。認知功能障礙患者的血清尿素、Aβ水平較認知功能正常患者高，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 AIS中認知功能障礙患者與認知功能正常患者的血清尿素、Aβ水平對比()

表3 AIS中認知功能障礙患者與認知功能正常患者的血清尿素、Aβ水平對比()

組別認知功能正常患者（n=51）認知功能障礙患者（n=47）t值P值尿素（mmol/L）6.87±1.43 8.43±2.01 4.454<0.001 Aβ（ng/mL）56.28±12.48 94.50±23.26 10.246<0.001

2.3 血清尿素、Aβ水平與AIS認知功能障礙的關系

Pearson分析顯示：血清尿素、Aβ水平與AIS認知功能障礙呈正相關（P<0.05）。見表4。

表4 血清尿素、Aβ水平與AIS認知功能障礙的關系

3 討論

AIS發生與高脂血癥、糖尿病、年齡、吸煙史等有關，早期缺血性反應會引發持續性炎癥反應，造成神經細胞變性壞死，破壞皮質-皮質下神經，導致認知功能障礙[8-9]。認知功能障礙早期表現為執行功能損害，如注意力不集中、概念模糊等，甚至可進展為癡呆，嚴重影響患者的日常生活與工作，且影響程度可能超過軀體功能障礙[10]。因此，尋求一種可敏感、準確地反映AIS認知功能障礙指標至關重要。

毛蕾等[11]分析顯示，急性腦梗死中認知障礙組血清Aβ1-42水平明顯高于認知正常者，且Aβ1-42水平高低與患者病情進展呈正相關（P<0.05），經Cox回歸分析顯示Aβ1-42為卒中后認知障礙發生的重要影響因子，提示腦梗死急性期檢測Aβ1-42水平有可能預測卒中后認知障礙的進展。Aβ是由細胞分泌的APP酶降解產物，具有強神經毒性蛋白，并可引起細胞凋亡、氧化應激、炎癥反應等病理級聯反應。Aβ可能結合腦啡肽酶、胰島素降解酶等，產生活性氧ROS，引起脂質過氧化物，誘發氧化應激反應，致使腦內神經元變性、神經突退縮等病變，并可抑制成纖維細胞生長因子2分泌與表達，促使大量纖維沉積于血管壁周圍，造成血管功能和形態發生淀粉樣病變，與脊髓損傷、腦淀粉樣血管病、阿爾茲海默病等多種疾病的發生、進展密切相關[12-13]。本研究中，研究組血清Aβ水平較對照組高，認知功能障礙患者Aβ水平（94.50±23.26）ng/mL高于認知功能正常患者（56.28±12.48）ng/mL，Aβ水平與AIS認知功能障礙呈正相關（P<0.05），提示Aβ與AIS認知功能發生密切相關。朱洲等[14]分析顯示，認知障礙者Aβ1-40水平（194.84±41.29）ng/L高于認知正常者（164.97±31.26）ng/L和對照組（143.36±30.17）ng/L，Aβ1-42水平（104.41±42.32）ng/L低于認知正常組（127.94±31.86）ng/L和對照組（158.03±30.94）ng/L，且Aβ1-40水平與肝衰竭認知功能障礙呈負相關，Aβ1-42水平與其呈正相關（P<0.05），與上述研究結果相似。原因在于AIS患者腦缺血后APP表達量增加，促使β-分泌酶活性增強，誘導生成大量的Aβ，使得外周血Aβ水平含量升高，且異常增多的Aβ可經受損的血腦屏障進入腦內，沉積于腦組織內并形成致密斑塊，產生細胞毒作用[15-16]。同時Aβ沉積可能會經觸發下游神經退行性過程影響認知功能，導致認知功能障礙的發生。

血清尿素是反映腎功能的主要生化指標之一，AIS患者機體多處于應激狀態，可造成交感神經功能與下丘腦-垂體-腎上腺軸紊亂，間接或直接影響血尿酸水平[17-18]。另外，AIS患者多伴有腎臟高灌注，腎小球基底膜受損，表現為尿微量蛋白排泄量率增高，隨著病情進展會促使腎小球濾過率降低，表現為血肌酐、尿素增加，其水平高低與AIS發生、進展密切相關。本研究結果顯示，研究組血清尿素水平較對照組高，認知功能障礙組血清尿素水平較認知功能正常組高且尿素水平與AIS認知功能障礙呈正相關（P<0.05），提示尿素與AIS認知功能發生密切相關。腎臟、大腦小血管均為低阻力端器官，兩者解剖學、血流動力學相似，且均顯露于高循環血流，糖尿病、高血壓等常見血管危險因素可引起大腦小血管和腎臟血管內皮功能障礙、炎癥等生理病理變化。當腎臟功能損傷后會經增加內源性NO合酶抑制劑或影響L-精氨酸代謝造成機體NO缺乏，并可引起Aβ在腦實質內沉積和內皮功能障礙，導致患者出現認知功能障礙。本研究因研究時間和精力有限，存在納入樣本量偏小的不足之處，可能對研究結果可信度及準確性造成影響，后期仍需加大樣本量深入研究，進一步論證研究結果，為臨床提供更為全面、可靠的指導。

綜上所述，AIS患者血清尿素、Aβ水平異常升高，兩項指標水平高低與AIS發生和認知功能障礙發生密切相關，臨床可通過密切監測血清尿素、Aβ水平預測患者認知功能障礙發生風險。