乳頭乳暈角化過度癥1例并文獻復習

楊曉龍 劉小琴 李鳳香 熊心猜

川北醫學院附屬醫院皮膚科，四川省南充市 637000

1 病例資料

患者女性，48歲。因“雙側乳頭丘疹3年”于我院皮膚科就診。患者3年前無明顯誘因乳頭、乳暈出現棕褐色至深褐色針尖大小丘疹，多發，進行性加重，在乳頭、乳暈蔓延，未超過乳頭、乳暈范圍，無疼痛、瘙癢、破潰，乳頭無溢液等不適，曾于外院予以冷凍治療，皮損有所減少，但隨后仍逐漸增多，為求進一步診治，遂來我科。婚育史：已婚已育。既往史、個人史、家族史無特殊。體格檢查：患者一般情況良好，系統檢查未見異常。皮膚科檢查：雙側乳暈范圍擴大，顏色加深，乳頭、乳暈可見鵝卵石樣排列密集的丘疹，界限清楚，大小不一，棕褐色至暗褐色，表面有光澤，乳頭、乳暈無紅腫、糜爛、滲液(見圖1)，乳房未捫及腫塊，乳房表面無靜脈怒張、酒窩征等。組織病理學：表皮角化過度，棘層肥厚，基底層色素沉著，真皮纖維組織增生，血管周可見少量淋巴細胞浸潤，淋巴細胞未見異性(見圖2)。診斷：乳頭乳暈角化過度癥。

治療：本疾病為皮膚良性病變，患者自主意愿為觀察隨訪，未予特殊處理，4個月后電話回訪，皮損無明顯增多，無不適感。

2 討論

乳頭乳暈角化過度癥又稱乳頭乳暈痣樣角化過度癥(Hyperkeratosis of the nipple areola，HNA)，是一種罕見病，1938年由 Levy-Frankel首先報告，好發于20～30歲的女性[1]，HNA的特征是乳頭、乳暈或兩者的疣狀增厚和色素沉著，單側或對稱，其病變一般局限于乳頭、乳暈，2015年Soriano LF等人首次報道了2例雙側廣泛的HNA，病變已超出乳暈，累及乳暈周圍皮膚，幾乎覆蓋整個乳房[2]。

圖1 患者乳頭乳暈外觀

HNA根據臨床表現分為三型：(1)由表皮痣向乳暈、乳頭部位的延伸所致，多為單側，可發生于兩側；(2)伴有魚鱗病，可為雙側，兩性均可患病；(3)痣樣型，約80%為女性，不伴有魚鱗病或表皮痣，雙側乳頭、乳暈對稱性皮膚色素加深呈暗褐色，乳暈范圍擴大，表皮肥厚，粗糙呈疣狀突起的暗褐色斑塊，溝紋加深加寬，部分加深的溝紋相互混合成較寬較深的線狀溝紋，將乳暈皮疹侵害分割成數小片[3]。根據是否有明確病因，Pérez-Izquierdo等人將HNA分為兩型：(1)特發型HNA，為病因不明的類型，單側或雙側發病；(2)繼發型HNA，根據基礎疾病是局部的或系統性的，又分為局部型和系統型。局部型可以為單側或雙側，其基礎疾病包括黑棘皮病、疣狀痣、脂溢性角化等。系統型通常為雙側發病，基礎疾病包括魚鱗病、淋巴瘤、毛囊角化病、慢性濕疹及藥物相關(雌激素、螺內酯等)[4]。目前HNA與疣狀痣、黑棘皮病良性型及魚鱗病之間的關系尚有爭議，多數認為是一種獨立疾病。另外Higgins等人報道了5年(2007—2012年)內25例與妊娠相關的HNA，發現病變多為雙側，并且主要累及乳頭，其中17例(68%)患者伴有瘙癢、壓痛、觸覺敏感或母乳喂養等不適，他們推薦將這些病變描述為“與妊娠相關的乳頭乳暈角化過度癥”[5]。患者往往無肥胖及自覺癥狀。

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HNA的發病機制尚不清楚。以下因素可能參與發病：(1)內分泌因素：該病好發于青春期后女性，部分單側病變可在懷孕期間向雙側發展、惡化增厚、擴大和色素沉著加重，這表明內分泌因素在HNA的發病中起重要作用[6]。而且目前也有不少接受雌激素治療的男性發病的報道[7]，這支持雌激素參與HNA發病的觀點，但是還沒有確切的理論或證據來解釋激素水平和HNA發病的關系。(2)藥物：迄今有較多藥物誘發HNA的報道，除了雌激素、螺內酯等影響激素水平的藥物外，也有抗癌藥物誘發HNA的報道，如維莫非尼，維莫非尼是BRAF絲氨酸—蘇氨酸激酶的某些突變體的小分子抑制劑，適用于經CFDA批準的檢測方法確定的BRAF V600突變陽性的不可切除或轉移性黑色素瘤，目前已有多例口服維莫非尼而導致HNA的報道[8]，患者可伴有明顯的疼痛，但藥物誘發HNA的機制尚不明確。(3)長期過度刺激：Kubota Y等人報道了1例33歲的男性，表現為雙側乳暈粗糙、顏色加深，右側乳暈疣狀增厚，首先該患者為男性，無潛在的內分泌疾病或雌激素用藥史，不考慮內分泌因素在其發病中的作用。其次，在這種情況下，多為單側發病，該患者卻為雙側發病是很特殊的，追問患者病史，10歲時右側胸部曾被蜂蜇傷，愈后仍覺瘙癢不適，故長期反復搔抓雙側乳房。結合患者有長期搔抓雙側乳房的習慣，考慮其HNA與過度刺激有關，右側乳房疣狀增厚可能是刺激更強所致[9]。(4)HPV感染：劉靜穆等[10]報道14例HNA皮損中，經PCR證實，13例HPV陽性表達，HPV的陽性表達率為92.86%。經免疫組化染色證實，HPV總單克隆抗體在14例中有8例陽性，陽性率為57.14%，該研究初步表明HPV感染可能與HNA相關，但尚待進一步研究。(5)遺傳因素：HNA患者一般無家族史，目前也還沒有遺傳方面的研究，但并不排除先天性因素參與發病。

HNA需與黑棘皮病、表皮痣、乳房Paget病等鑒別。黑棘皮病在組織學上可能與HNA相似，但臨床表現為頸部、腋窩、腹股溝等褶皺部位灰棕色至灰黑色乳頭狀或天鵝絨樣增厚，常有潛在的內分泌疾病或惡性腫瘤[3,5]；表皮痣發病年齡很早，通常在出生或幼兒期發病，偶爾也在10～20歲才出現皮損，臨床表現特殊，多為單側淡黃色至棕褐色疣狀損害[1,3]，可擴散到乳暈區域以外，經常遵循Blashcko的線性模式。乳房Paget病一般發生于單側乳頭、乳暈及其周圍，呈濕疹樣外觀，表現為境界清楚的紅色斑片，表面多有滲出性結痂，并可見皸裂、糜爛或肉芽組織，晚期損害向深部擴展時乳頭開始內陷、被破壞、甚至脫落，組織病理學特點是在表皮內，特別是在棘層下部出現Paget細胞，基底細胞被擠壓在基底膜帶與Paget細胞之間，呈扁平帶狀，即Paget樣現象[3]。

乳頭乳暈過度角化癥是一種良性皮膚病變，通常不影響乳房功能[13]，但其外觀上的改變可能會導致患者心理問題，目前尚無特效治療方式，局部外用0.05%～0.1%維A酸乳膏或角質剝脫劑、類固醇激素、維生素D3類似物，口服維 A 酸類藥物、液氮冷凍、CO2激光、刮除術、射頻消融和外科手術等[1,3]方法都有較滿意的療效，但容易復發。目前尚無統一的指南和共識，部分學者推薦首選冷凍治療，相比激光和手術，更經濟實惠，且患者在治療過程依從性高，也可在短時間內獲得滿意的治療效果。

乳頭乳暈角化過度癥被認為是一種罕見的疾病，近年報道逐漸增加，迄今為止我國已有約50例有關HNA的報道，但其患病率很有可能被低估了，因為皮膚損害隱蔽，而且通常是無癥狀的，因此受影響的人可能沒有足夠的求醫意愿。在臨床工作中，結合典型的臨床和組織病理學表現，不難診斷HNA，但同時我們應該關注患者間有無與發病有關的共性，為尋找病因及更優的治療方案提供更多資料。