手法治療頸椎病中樞鎮痛機制研究進展

金子開 ，王旭 ，孫凱 ，2，王艷國 ，師彬 ，羅杰 ，2，朱立國 ，2，魏戌 ，2*

頸椎病是一種由頸椎間盤和小關節退變引起的退行性疾病，臨床表現為頸部疼痛、神經根性病變、脊髓病變或三者結合，可同時伴有神經系統并發癥等癥狀［1-2］。流行病學調查顯示，全球有超過三分之一的人出現過持續至少3個月的頸部疼痛癥狀，且頸椎病伴慢性頸痛為25～64歲人群致殘的主要原因之一［3-4］。臨床治療頸椎病的常用療法分為手術療法與非手術療法兩類，研究發現手術療法難以長期控制頸椎病患者的慢性疼痛癥狀［1］；非手術療法包括物理治療、藥物治療和手法治療等方法［5］，有證據表明神經根型頸椎病（CR）或輕度脊髓型頸椎病（CM）患者大多對初始非手術療法治療效果感覺良好［6］。

手法治療是一種徒手或借助機械作用于患者身體來達到治療疾病或預防疾病效果的方法，也是治療頸椎病的特色療法。臨床常用的手法治療手段包括作用于頸肩部軟組織的放松類手法和作用于頸胸椎節段的關節松動手法、關節沖擊手法。最近以頸椎旋轉手法、旋提手法為代表的手法治療效果得到證實，系統評價顯示頸椎關節松動手法能有效緩解患者疼痛癥狀，且安全性相對較好［7］。因此在臨床試驗已經確保手法治療有效性與安全性的基礎上，進一步闡釋其作用機制顯得尤為重要。

現有研究表明，僅從生物力學角度尚無法全面解釋手法治療對頸椎病及其引發的慢性疼痛癥狀的作用機制［8］。隨著神經影像學技術的日益發展，基于功能神經影像學的頸椎病研究數量呈逐年遞增趨勢［9］，尤其是從中樞角度研究干預措施的鎮痛機制逐漸受到關注，這為探索手法治療頸椎病的中樞鎮痛機制提供了新思路。本文系統梳理了近10年來國內外相關文獻研究結果，探討現有研究的局限性，以期為后續研究提供方向。

1 本文文獻檢索策略

以“Manipulation”“Manual therapy”“Tui na”“Massage”“Chiropractic”“Cervical spondylosis”，“Neck Pain”“Central mechanism”“Central analgesic mechanismbrain function”“fMRI”為英文檢索詞，檢索PubMed數據庫；以“手法”“推拿”“頸椎病”“頸部疼痛”“中樞鎮痛機制”為中文檢索詞，檢索中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺。檢索文獻時間范圍為2010年1月至2021年2月，同時納入少量早期的經典文獻及特別相關文獻。納入標準：（1）以手法治療為干預措施，頸椎病患者為研究對象，且涉及中樞鎮痛機制的相關文獻；（2）論點、論據真實可靠，與主題關聯度高的文獻。排除標準：（1）重復性高、與主題相關性低的文獻；（2）邏輯嚴謹性低且可信度差的文獻。最終納入相關文獻63篇。

2 手法治療可調控大腦區域活動

近年來，基于體積元素的形態計量學（VBM）［10］、表面形態測量學（SBM）［11］技術的相關研究發現，頸椎病患者的腦結構與正常人相比發生了改變，變化主要集中在楔前葉、前扣帶回、頂上回、顳上回、中央前回等區域的皮質厚度、體積的改變上［12］。SPARKS等［13］研究發現，血氧水平依賴性信號（BOLD）降低與疼痛刺激強度主觀評分之間存在線性關系，SPARKS及其團隊在此基礎上通過功能成像研究24例頸椎病患者時，發現患者小腦、杏仁核、丘腦、島葉、中央前回等區域在應對機械性刺激疼痛時有明顯激活反應；在進行胸椎關節松動手法操作后，發現患者的島葉皮質中對有害機械刺激做出反應的相關激活區域減少。島葉的作用主要在于認知-情緒加工，識別評估外來刺激的強度，并將其傳遞給周圍的扣帶皮質、體感皮質、杏仁核等結構［14-15］。根據上述研究結果可推知，手法治療頸椎病及其慢性疼痛的機制可能在于其可降低患者的腦區激活程度，抑制腦結構間刺激信號的傳遞［16］。

神經疼痛信號（NPS）是一種多變量的大腦激活模型，可以量化反映刺激信號參數和腦區激活程度［17］。WEBER等［18］以NPS為客觀指標，觀測到經胸椎關節松動手法操作后，患者NPS激活程度降低，其中以次級體感皮質、前扣帶皮質、枕葉復合體激活減少最為明顯，進一步證實關節松動手法操作可能會改變涉及頸椎病疼痛的相關腦區內的大腦活動情況，從而達到鎮痛作用。

雙重體感誘發電位（SEP）比率幅度改變可用于反映體感輸入的中樞整合改變程度，頸椎病疼痛患者表現為疼痛軀體的異常感覺傳入，經中樞整合后轉換為異常輸出，SEP比率幅度增大［19-20］。HAAVIK等［21］研究表明，關節松動手法操作的脊柱指壓治療對于頸椎病疼痛所致的感覺運動整合障礙調控在于干預中樞整合階段，其中聚焦了額葉N30（P22-N30復合物）的電位變化，手法干預12周后的SEP比率幅度下降主要表現在該區域的中央后回，且與基底節、丘腦也具備關聯性，關節松動手法操作加強了中樞的門控作用，過濾傳入的異常信號，從而調節該區域的感覺運動整合過程。

小腦被認為是負責調節運動回路的可塑結構［22］，積極參與經頸部和脊柱的感覺傳入和運動整合［23-24］。小腦通過浦肯野細胞釋放電化學信號，介導小腦內部模型形成，從而對于感覺傳入信號形成調節機制。研究表明，頸椎病疼痛致使感覺傳入過程改變，小腦內部模型因需要重新形成而過度活躍，最終導致受損，致使后續運動整合過程紊亂［25-27］。DALIGADU等［28］研究了頸椎節段的脊柱指壓手法操作對于頸椎病患者小腦區域活動的影響，采用小腦抑制指數（CBI）作為客觀指標，觀測到進行手法操作干預后，CBI呈下降趨勢，證實關節松動手法操作可改善小腦對運動皮質的抑制，介導頸椎病發生時小腦內部模型的過度活躍，從而恢復原有的小腦感覺運動整合和運動輸出過程。因此，手法治療可調控頸椎病疼痛相關的大腦區域活動，加強中樞門控作用，調節感覺運動整合過程，從而實現鎮痛作用。

3 手法治療可改變腦默認模式網絡（DMN）

隨著神經影像學的發展，腦功能網絡改變的可視化成為可能。近年來多項研究運用大腦區域同質性（ReHo）［29］、自發低頻波動幅值（ALFF）［30］等新指標評估頸椎病患者局部神經元活動情況。既往研究顯示頸椎病疼痛會導致局部神經元活動減少或產生紊亂，致使腦功能網絡連接發生改變。WANG等［9］基于擴散光譜成像（DSI）技術，發現頸椎病患者與機體感覺功能相關的纖維通路定量各向異性（QA）增加，說明感覺運動區的神經功能紊亂導致代償性的功能連接增強。

DMN由大腦內側和外側頂葉、內側前額葉、內側和外側顳葉、后扣帶回、頂下小葉等組成，因其揭示了大腦內存在不受任務導向的內在活動而得到廣泛關注［31］。張華等［32］采用獨立成分分析DMN，發現頸椎病伴慢性疼痛患者DMN連接增強主要分布在DMN本身主要區域（扣帶前回，頂下回、楔前葉）、運動感覺區（島葉、頂上回、左側中央前回等）及額葉執行功能區域。在此基礎上，其團隊使用支持向量機（SVM）算法追蹤大腦靜息狀態下識別中醫推拿的點按、彈撥、揉法等軟組織放松類手法治療前后貢獻度最大的區域，結果顯示對識別手法治療前狀態貢獻度大的區域主要聚焦在左側額下回、左扣帶回、雙側枕葉，對識別手法治療后狀態貢獻度大的區域主要聚焦在雙側額葉、頂葉、枕葉、扣帶回。該團隊又對頸椎病癥狀量表與DMN功能連接區之間的相關性進行分析，發現經頸肩部軟組織放松類手法治療后，頸椎病患者的癥狀減輕，相關的DMN連接增強區域主要有左中央后回，右側頂上、下回、右側額中回，包括了軀體感覺、感覺整合和執行功能的相關腦區。上述研究可佐證通過使用軟組織放松的手法治療能增強DMN中感覺皮質和執行功能皮質的連接強度，從而達到減輕頸椎病疼痛、感覺異常、功能障礙的效果。

張華等［33］在后續進行的一系列縱向研究中發現：（1）經頸肩部軟組織放松類手法聯合頸椎拔伸的關節松動手法治療后中腦導水管周圍灰質與丘腦之間的聯系加強。研究認為手法治療作用機制可能是手法操作產生的外來激活信息與頸椎病疼痛的外周水平傷害性信息在腦導水管周圍灰質匯聚，經復雜的中樞加工整合后，外周水平傷害性信息的上行傳導受到抑制，從而達到手法操作的鎮痛效應［34］。（2）頸椎病患者大腦左側扣帶海馬束部分的各向異性分數（FA）發生變化。經手法治療的患者左側扣帶海馬束FA相對較高，說明頸椎病及其慢性疼痛對患者腦白質纖維產生改變，從而改變了DMN的連接功能，使得負性記憶、情緒相關區域白質纖維連接增強；手法治療后，相同區域內連續6個位點FA均呈降低水平，從微觀結構層面驗證了頸肩部軟組織放松類手法為主，聯合頸椎拔伸的關節松動手法可加快局部神經重塑，減弱負性記憶、情緒相關區域之間的白質纖維連接，從而達到治療效果［35］。

上述研究表明，手法治療對DMN有調節作用，主要通過加強感覺皮質和執行功能皮質的連接強度，加快局部神經重塑，減弱負性記憶、情緒相關區域之間的白質纖維連接，從而實現鎮痛作用。軟組織放松手法為主的調節頸椎病患者默認模式網絡鎮痛機制詳細流程見圖1。

圖1 軟組織放松手法為主的調節頸椎病患者默認模式網絡鎮痛機制示意圖Figure 1 Schematic diagram of the analgesic mechanism oof default mode network in cervical spondylosis patients with soft tissue relaxation manipulation

4 手法治療可調節交感神經活動

疼痛可作為應激源激活交感神經［36］，頸椎病慢性疼痛人群的自主神經活動與健康人群相比存在差異，具體原因為疼痛導致交感神經活動紊亂而過度增加，減少疼痛信號傳遞的下行抑制和中樞敏化，致使痛覺過敏［37］。研究顯示生物反饋、手法治療等干預措施可恢復頸椎病患者交感神經活動，從而達到鎮痛效果［38-39］。傳統交感神經活動的客觀測量方法為測量皮膚電導［40-41］與皮膚溫度［42］的變化，近年來許多研究關注與交感神經活動具有關聯性的更多客觀指標以評估交感神經功能變化。

心率變異性（HRV）變化被認為是交感神經活動的具體表現之一，研究顯示HRV增加可使治療疼痛的效果更佳［43-44］。GALAASEN BAKKEN 等［45］通過測量頸椎病患者心電圖兩個R波之間的間隔來反映其HRV變化，結果在急性和慢性頸椎病疼痛患者中均發現了HRV水平變化。該團隊同時測量了患者條件性疼痛調節水平（CPM），認為長期的頸椎病慢性疼痛將會引起患者CPM失調，關節松動手法的脊柱指壓治療作用機制可能在于通過恢復HRV水平從而介導交感神經活動，同時調節CPM，最終達到鎮痛作用。

唾液淀粉酶是反映交感神經系統活動的機體應激相關變化的敏感生物標志物［46］。OGURA等［47］測定唾液淀粉酶含量作為交感神經變化的指示物，結果顯示進行脊柱指壓治療后唾液淀粉酶含量明顯降低，提示此類關節松動手法能激活交感神經，緩解疼痛。

隨著神經功能成像技術的發展，使用正電子發射斷層掃描（PET）檢查手法引起的交感神經功能相關的區域腦代謝變化成為可能［46-48］，大腦局部葡萄糖代謝和腦血流變化可以反映交感神經的活動情況［47-49］，聯合氟脫氧葡萄糖（FDG）放射性標記可直接測量區域腦血流或區域腦葡萄糖代謝率（rCMRG），從而反映交感神經活動情況［48-51］。NATER 等［46］利用 FDG-PET功能成像技術，發現了脊柱指壓治療對頸椎病患者交感神經功能調節的具體區域。神經影像學研究發現，小腦在疼痛反應過程中具有一定的激活模式，存在一種能抵抗痛覺刺激的感覺神經元，該神經元可在小腦蚓部后端激活時活動［52］，因此手法操作可能與其參與調節交感神經活動以及疼痛感知功能相關［53］。NATER等［46］的研究同時也關注了前扣帶皮質的變化，前扣帶皮質是包括小腦蚓部和前額葉皮質的網絡的一部分［54］，它在與網絡中的其他區域（如邊緣系統和皮質）接觸的同時，根據個人因素（如經驗或情緒）進行認知加工［55］，因此在進行手法操作時可觀測到前扣帶皮質局部活化現象［56］。有研究顯示手法操作后前扣帶皮質激活且葡萄糖代謝升高。有團隊進行的縱向研究［48］結果與CRITCHLEY等［57］發現的一種前扣帶皮質和小腦蚓部的生物反饋機制類似，因此針對頸部節段的關節松動手法可能通過誘導一種類似于生物反饋的機制進而實現軀體放松，并通過調控交感神經功能，恢復腦疼痛抑制機制和中樞敏化作用，最終達到鎮痛效果。具體流程機制見圖2。

綜上所述，以HRV、唾液淀粉酶含量、rCMTG為觀察指標的研究均發現手法操作可以調節交感神經功能，然而其正向與負向調節的關系尚未得到證實，有待今后研究揭示。

5 總結與展望

中醫治療頸椎病具有獨特優勢，手法是治療頸椎病的重要手段。筆者所在團隊長期從事手法治療頸椎病研究，目前已從尸體模型［58］、在體試驗［59］等方面揭示了手法治療頸椎病的作用機制。研究表明，不同類型手法引起的中樞效應有所區別，從中樞角度探討手法治療頸椎病的效應機制將成為未來重點關注的方向之一。既往的手法中樞鎮痛機制研究主要基于“中樞敏化”理論，多采用體感誘發電位及肌電圖等檢查手段，主要聚焦于其改變反射興奮性、調節運動控制等方面［60-62］，缺乏較為直觀的生物標志物、影像學證據反映不同手法治療頸椎病的中樞鎮痛過程，難以形成系列研究，對于中樞鎮痛機制的闡述較為局限。隨著神經影像學的發展，頸椎病患者的腦結構、腦功能、神經功能改變初步可視化得以實現，為手法治療頸椎病中樞鎮痛機制研究奠定基礎，頸椎病患者腦結構、腦功能網絡連接改變情況詳見表1。

表1 頸椎病患者腦結構、腦功能網絡連接改變Table 1 Altered brain structure and functional brain network connectivity in patients with cervical spondylosis

本研究在傳統的手法中樞鎮痛機制研究基礎上，結合新興的神經影像學技術，總結了頸椎病患者進行不同類型手法治療后，具體腦區、功能網絡連接、交感神經功能的客觀化改變情況，突出了“感覺運動加工”過程。進一步定位到前扣帶回、中腦導水管周圍灰質、島葉、中央前回等鎮痛相關腦區；以DMN的系列研究為例，闡述了軟組織放松類手法聯合關節松動手法治療改變腦功能網絡連接的機制；報道了VBM、SBM、Reho等新檢測技術，NPS、SEP比率、CBI等新觀察指標與唾液淀粉酶、FDG等新生物標志物在手法中樞鎮痛機制研究中的運用，進一步增加了研究的客觀性與科學性，對于下一步深入設計系列研究起啟發作用，見表2。

表2 不同類型手法治療頸椎病的中樞鎮痛機制Table 2 Central analgesic mechanisms in different types of manipulation for cervical spondylosis

由于存在人群選擇、手法操作類型及研究手段的差異，目前國內外研究均存在一定局限性：首先，研究機制前缺乏不同類型手法操作的量化研究，如手法標準操作步驟是否確定、手法量化考核是否實現，未形成標準操作規程的手法存在不確定因素較多，從而會影響療效機制研究；其次，未充分考慮研究人群代表性，如大部分國外研究僅選取女性作為研究對象，而女性痛閾一般低于男性，對于頸椎病所產生的疼痛刺激更為敏感，可能會導致偏倚［12］；此外，目前許多研究主要關注頸椎病慢性期階段；最后，大部分研究多為單時態研究，疼痛所造成的腦結構、功能改變實際上存在階段特異性，呈動態變化［61］。更多研究關注手法治療發揮鎮痛作用時特定腦區或功能網絡的單時態變化，缺乏更多時間節點的觀察指標。

針對以上問題，未來開展手法治療頸椎病的中樞機制研究需要關注三方面內容：一是試驗設計循序漸進，開展不同類型手法的量化研究，分類探究手法中樞鎮痛機制，在已有實驗結果的基礎上深入尋找變量進行設計，重視手法質量控制，選取公認的、具備臨床價值的評價指標，為揭示不同類型手法治療頸椎病的中樞鎮痛機制提供證據；二是結合臨床實際，研究中注重研究人群的廣泛性，分類探索手法治療對疾病不同階段的影響；三是不局限于手法操作對頸椎病患者腦結構的單一時態變化，更多關注大腦功能網絡連接的動態改變，設置更多觀察節點，從中樞鎮痛角度提供手法治療頸椎病的療效證據，從而系統闡釋不同類型手法治療頸椎病的中樞鎮痛機制，豐富手法的科學內涵，客觀評價不同類型手法臨床療效［63］。

綜上所述，基于中樞效應探究不同類型手法治療頸椎病疼痛是手法研究的重要方向。本研究從調控大腦區域活動、改變DMN、調節交感神經功能三方面闡述了不同類型手法治療頸椎病疼痛的中樞鎮痛機制，同時總結了各種生物標志物與觀察指標的應用，為今后研究提供方向。

作者貢獻：金子開、朱立國、魏戌提出論文的構思與設計；金子開負責文獻及資料的整理，并撰寫論文初稿；王旭負責檢索和匯總文獻及資料；孫凱、王艷國、師彬、羅杰負責對初稿進行修訂；朱立國、魏戌負責論文的質量控制及審校，對論文整體負責。

本文無利益沖突。