兒童及青少年分化型甲狀腺癌遠處轉移的特征及治療的研究進展

饒津瑞，錢凱，郭凱，史苑，王卓穎

甲狀腺癌是兒童及青少年最常見的內分泌腫瘤，約占所有兒童及青少年惡性腫瘤的4%[1]。在過去的幾十年里，兒童及青少年甲狀腺癌的發病率呈上升趨勢。美國國立癌癥研究所監測、流行病學和最終結果（Surveillance,Epidemiology and End Results，SEER）數據庫的數據顯示，兒童及青少年甲狀腺癌的總發病率從1973年的0.48/10萬上升至2013年的1.14/10萬[2]。與之類似，中國各年齡組兒童及青少年甲狀腺癌發病率也呈上升趨勢，2010—2013年10～15歲組甲狀腺癌年發病率由0.23/10萬上升至0.25/10萬，15～20歲組甲狀腺癌年發病率由0.84/10萬上升至1.02/10萬[3-4]。

從組織病理學來看，乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid cancer，PTC）占兒童及青少年甲狀腺癌的90%以上；濾泡性甲狀腺癌（follicular thyroid cancer，FTC）在兒童及青少年中則較為少見；甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）在兒童及青少年中的發病率也不高，大多與多發性內分泌腺瘤2型（multiple endocrine neoplasia type 2，MEN2）相關；未分化甲狀腺癌在兒童及青少年患兒中非常罕見[5]。其中，PTC和FTC屬于分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）。兒童及青少年PTC的病理亞型包括經典亞型、實性亞型、濾泡亞型和彌漫硬化亞型，其中濾泡亞型和彌漫硬化亞型在兒童及青少年患兒中比在成人中更常見[6]。兒童及青少年PTC可能不具有成人PTC典型的乳頭狀形態，其腫瘤多廣泛侵襲整個腺體，具有獨特的核特征和豐富的沙礫小體[7]。

大多數兒童及青少年DTC（children and young adolescents DTC，CAYA-DTC）被 發現時表現為甲狀腺結節，相較于成人，其原發腫瘤的體積更大，外侵更嚴重，淋巴結及遠處轉移也更常見[8]。對大多數CAYA-DTC患者可以進行手術治療和促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制治療，術后按風險等級進行分類。按美國甲狀腺協會（American Thyroid Association，ATA）指南，分層為中高危的部分患兒需要結合刺激性甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）和全身診斷性掃描（diagnostic whole body scan，DxWBS）的結果，考慮是否行放射性碘（radioactive iodine，RAI）治療[9]。

1 CAYA-DTC遠處轉移的臨床特征

1.1 CAYA-DTC遠處轉移的臨床特征

相較于成人DTC，CAYA-DTC的病情進展更具侵襲性，在發現時腫瘤體積較大，無法根治性切除的概率較高，頸部淋巴結轉移和遠處轉移的風險也更高，并且遠處轉移發生更早[10-12]。一項納入76例CAYA-DTC伴遠處轉移患者的研究[13]發現，47.4%的患者于術后6個月內發生遠處轉移。此外，一項納入148例CAYA-DTC伴遠處轉移患者的研究[14]發現，從首次診斷DTC至發現遠處轉移的中位時間僅有2.6個月，其中68.2%的患者在診斷DTC后1年內即發生遠處轉移；肺臟是最常見的轉移部位，也有少數患者出現骨和腦等其他器官的轉移；93%的合并遠處轉移的CAYA-DTC患者在最后一次評估時處于帶瘤生存狀態，但是其預后依然較好，中位生存期和中位疾病特異性生存期均超過50年，30年生存率接近90%。一項比較兒童與成人DTC預后的研究[12]對9例兒童和81例成人進行了長期隨訪，這90例患者均在診斷DTC時發現伴有遠處轉移；隨訪30年的結果顯示，9例兒童均存活，而成人中則有41例（51%）死亡。由此可見，CAYA-DTC患兒即便存在遠處轉移，其長期預后仍較好，大多能夠長期帶瘤生存，疾病特異死亡率也低于DTC伴遠處轉移的成人。

1.2 CAYA-DTC遠處轉移的危險因素

目前對于CAYA-DTC遠處轉移的相關危險因素尚存在爭議。LIU等[15]的研究顯示，年齡較輕、具有較高的T分期和N分期的CAYA-DTC患兒更容易發生遠處轉移。在另一項研究中，與遠處轉移顯著相關的因素包括性別（男性更容易發生遠處轉移）、N分期、腫瘤外侵程度和淋巴結轉移數量[16]。一項納入69例CAYA-DTC患兒的回顧性研究發現，69例患兒中有40例發生遠處轉移，其中年齡[比值比：0.446（95%置信區間：0.244～0.816）；P＝0.009]和術后131I消融前刺激性甲狀腺球蛋白（preablation-stimulated thyroglobulin，ps-Tg）[比值比：1.022（95%置信區間：1.001～1.045）；P＝0.045]是遠處轉移的預測因子，提示年齡較小或ps-Tg水平較高的患兒更可能發生遠處轉移。同時，在腫瘤呈多灶性分布的患者隊列中，有60.4%在隨訪期間出現遠處轉移，這一結果提示多灶性腫瘤更易發生遠處轉移[17]。盡管現在有關CAYA-DTC遠處轉移的相關危險因素尚無定論，但根據既往研究的結果，對于年齡小、具有較高的T分期和N分期、腫瘤外侵程度較高、腫瘤呈多灶性分布以及具有一定血清學特征的男性患兒，應警惕DTC發生遠處轉移。

1.3 CAYA-DTC遠處轉移的基因改變

許多研究者認為，兒童與成人DTC的臨床表現及預后的差異可以用發病機制的生物學和分子特征的差異予以解釋。一些研究分析了成人DTC與CAYA-DTC基因譜變化的差異點。成人DTC基因譜的改變主要包括BRAFV600E突變、RAS突變和RET融合，其中BRAFV600E突變是最主要的分子學改變類型，其次是RAS突變[18]。在CAYA-DTC中，RET/PTC、ETV6-NTRK3和BRAF融合（AGK-BRAF和AKAP9-BRAF）的發生率較高，而BRAFV600E突變較少見，RAS和hTERT啟動子突變也較少見[19]。患有PTEN錯構瘤綜合征（PTENhamartoma tumor syndrome，PHTS）的兒童有其特定的PTEN基因突變特征，發生DTC的風險增加[20]。目前有關CAYA-DTC伴遠處轉移患者的基因圖譜研究較少，2021年發表的一項研究[14]主要分析了CAYA-DTC伴遠處轉移患者的分子生物學改變，結果發現最常見的致癌基因是融合基因，其中以RET融合基因為主（占有致癌基因改變樣本的59%），其次是NTRK融合基因，該結果與以往的CAYA-DTC基因突變譜研究的結果一致。

1.3.1RET融合

RET/PTC1和RET/PTC3重排最為常見，其中RET/PTC3重排多見于放射性暴露型CAYA-DTC，而RET/PTC1重排在散發型和放射性暴露型CAYA-DTC患者中的發生率無顯著差異[21]。一項有關暴露于切爾諾貝利核反應堆的甲狀腺癌患者的研究發現，RET/PTC3重排的發生與腫瘤的侵襲性生長有關[22]。一項有關CAYADTC基因譜的研究[23]發現，10例CAYA-DTC伴遠處轉移的患者均存在分子學改變，其中RET融合是最主要的基因改變，并且出現RET融合的患者在診斷時的平均年齡更小、腫瘤外侵程度更高，診斷時淋巴結轉移和遠處轉移的發生率也更高，提示存在RET融合的CAYA-DTC的侵襲性更高。

1.3.2BRAF突變與融合

目前發現與腫瘤相關的BRAF突變有60多種，其中BRAFV600E突變的發生頻率最高。然而，BRAFV600E突變在CAYA-DTC中并不常見。一項研究發現，BRAFV600E突變占所有CAYA-DTC樣本的19%，遠遠低于BRAFV600E突變在成人DTC中的發生率[23]。NIES等[14]的研究顯示，在64例CAYA-DTC伴遠處轉移的樣本中，僅8例檢測出BRAFV600E突變，并且相較于其他出現基因融合的CAYA-DTC患者，BRAFV600E突變患者的腫瘤體積更小、病情進展更慢，遠處轉移發生時間更晚。眭慧敏等[17]探討了BRAFV600E突變與CAYA-DTC遠處轉移之間的關系，結果發現BRAFV600E突變在CAYA-DTC患者中的發生率僅為27.3%，而CAYA-DTC伴遠處轉移患者的BRAFV600E突變率明顯低于未發生遠處轉移的患兒（10.3%vs60.0%），提示BRAFV600E突變在CAYA-DTC的遠處轉移中不具主導作用。

目前，AKAP9-BRAF融合和AGK-BRAF融合是CAYA-DTC中最主要的2種BRAF融合。研究發現AGK-BRAF融合與CAYA-DTC的肺轉移相關，在80個CAYA-DTC樣本中，19%存在AGK-BRAF融合，其中53%存在AGKBRAF融合的患者在隨訪期間發生肺轉移[24]。然而，目前對CAYA-DTC的BRAF融合研究還較少，尚需要開展更多的基因-表型相關性研究來闡明其相互關系。

1.3.3ETV6-NTRK3融合

ETV6-NTRK3融合大多發生于罕見腫瘤（兒童纖維肉瘤、先天性中胚層腎瘤、乳腺樣分泌癌和乳腺分泌性癌）[25]。然而，ETV6-NTRK3融合也見于CAYA-DTC，散發型CAYA-DTC患者中ETV6-NTRK3融合發生率約為18%，放射性暴露型CAYA-DTC患者中ETV6-NTRK3融合發生率為5%～14.5%[19]。MD Anderson癌癥中心的研究發現，在CAYA-DTC伴遠處轉移的腫瘤樣本中，ETV6-NTRK3融合占所有基因改變樣本的8%，并且1例存在NTRK3融合基因的患兒診斷時的年齡僅為4歲，是這項研究中診斷時年齡最小的病例，并且在后續隨訪期間出現廣泛的遠處轉移[14]。PRASAD等[26]在一個兒童隊列中檢測到7例NTRK融合，其中5例為ETV6-NTRK3融合，提示伴有NTRK融合的DTC的腫瘤體積更大、腫瘤浸潤程度更嚴重，更有可能出現遠處轉移。

2 CAYA-DTC遠處轉移的治療

2.1 手術治療

ATA兒童甲狀腺結節和DTC的管理指南推薦對大部分診斷為PTC的兒童進行甲狀腺全切除術。對于診斷為FTC的兒童，如果有明確證據顯示有超過3條血管受到侵犯、存在遠處轉移和（或）腫瘤最大徑＞4 cm，則推薦施行甲狀腺全切除術，并且術后應進行RAI治療[7]。

2.2 術后監測及治療

ATA兒童甲狀腺結節和DTC的管理指南建議，對無法接受手術治療和（或）存在遠處轉移的攝碘型病灶采用RAI治療[9]。PAWELCZAK等[27]系統回顧了有關CAYA-DTC合并肺轉移患者接受RAI治療的文獻，結果顯示術后RAI治療和甲狀腺抑制治療的完全緩解率分別為47.32%和38.39%。在一項納入9例DTC伴肺轉移患者的研究中，5例患者接受RAI治療（劑量為8.5～21.5 GBq（230～580 mCi）后出現臨床緩解[28]。同時，在一項納入76例CAYA-DTC伴遠處轉移患者的研究中，RAI治療有效率為55.9%（38/68），穩定率為26.5%（18/68），無效率為17.6%（12/68）[13]。因此，對于出現遠處轉移的CAYA-DTC患者，RAI治療是一種有效的治療方法。

ATA兒童甲狀腺結節和DTC的管理指南根據TNM分期將患兒分為高危、中危和低危。對于低危患兒，可以考慮在術后采用重復頸部超聲檢查以及檢測TSH抑制下的Tg水平進行隨訪。對于中危和高危患兒，建議通過檢測TSH刺激下的Tg水平和DxWBS來尋找殘留或轉移性病灶。當TSH刺激下的Tg水平為2～10 ng/mL且包括以下情況之一時，考慮RAI治療：（1）DxWBS顯示甲狀腺床攝取量增加；（2）病理學提示為侵襲性較高的腫瘤類型（包括實性PTC和廣泛侵襲性PTC）；（3）腫瘤有外侵證據；（4）有淋巴結外侵證據；（4）有廣泛的區域轉移（廣泛的N1a期或任何N1b期）。如果TSH刺激的Tg水平＞10 ng/mL，則推薦進行RAI治療。

如果頸部再次出現肉眼可見的腫塊，并且通過影像學檢查和細針穿刺活檢確定了腫瘤性質，則推薦先行手術治療，再行RAI治療[29]。對于攝碘型的較小的頸部殘余灶或復發灶，可以根據個體情況及有無遠處轉移，選擇是否進行RAI治療。如果患兒頸部轉移灶數量較少，則可以根據淋巴結的位置和大小，選擇是否行超聲引導下射頻消融術。

當出現遠處轉移時，如果影像學提示前一次RAI治療后病情有所改善，則應重新考慮進行RAI治療。然而，多達1/3的出現遠處轉移的CAYA-DTC可能發展為對RAI治療無反應的難治性疾病[27]。

2.3 靶向治療

RAI治療是DTC高危患者的常規治療方法之一，然而有5%～15%的DTC患者和50%的轉移性DTC患者對RAI治療的反應不佳[30-32]，即為RAI難治性DTC，該部分患者的預后較差。

過去10年來，DTC的靶向治療得到了越來越多的關注，在目前開展的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中，大多數的藥物是為治療晚期RAI難治性DTC研發的。DTC細胞去分化導致腫瘤進展，表現為侵襲性生長、轉移或對RAI治療無反應，這些過程與MAPK通路激活有關，而酪氨酸激酶通過多種細胞內蛋白的磷酸化和去磷酸化參與MAPK信號通路，這是使用酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治療DTC的基本原理[33-34]。目前，有2種TKI已獲得美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于治療晚期RAI難治性DTC，即索拉非尼和樂伐替尼。2項隨機雙盲Ⅲ期臨床試驗的結果分別顯示，索拉非尼和樂伐替尼可以顯著改善患者的無進展生存期，其客觀反應率均顯著高于安慰劑組[35-36]。然而，目前尚無規模較大的CAYA-DTC靶向治療的臨床試驗，目前僅發表了幾篇使用TKI治療CAYA-DTC的病例報告。HIGUCHI等[37]在治療1例患有自閉癥的CAYA-DTC伴肺轉移患者時，由于患者不能配合指南推薦的標準治療方法，因此不得已將索拉非尼作為替代治療藥物，于術前以每天口服150 mg/m2的起始劑量進行治療，當劑量增加至每天300 mg/m2時，患者的呼吸困難癥狀得到改善，隨后進行手術治療，術后繼續以每天口服300 mg/m2的維持劑量治療，肺轉移病灶持續穩定超過24個月，未發生嚴重不良事件。MAHAJAN等[38]報道了3例接受樂伐替尼治療的CAYADTC病例，均存在廣泛的肺部轉移，接受樂伐替尼每天14 mg/m2治療后均耐受良好且均有應答，其中2例患者分別在開始治療23個月和11個月后仍維持臨床穩定。然而，限于數據不足，目前對于TKI在CAYA-DTC患者中的應用并未達成共識。

拉羅替尼是一種高度選擇性的原肌球蛋白受體激酶抑制劑，目前已被美國FDA和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）批準用于治療所有存在NTRK融合的實體腫瘤。臨床試驗的結果顯示，招募的55例患者的拉羅替尼治療總有效率為75%；1年后，55%的患者維持疾病無進展狀態；不良事件主要為1級，相關的3級或4級不良事件發生率未超過5%。由此提示，無論患者的年齡或腫瘤類型，拉羅替尼對于NTRK融合基因陽性的腫瘤患者顯示出顯著而持久的抗腫瘤活性[39]。鑒于這項研究招募的5例甲狀腺癌患者都是成年人，因此目前有關拉羅替尼應用于CAYA-DTC患者的數據仍十分有限。

3 結語

CAYA-DTC有較高的遠處轉移發生率，但大部分CAYA-DTC伴遠處轉移的患兒預后較好，這或許與其獨特的基因突變背景有關，其最常見的基因譜改變是基因融合。大部分CAYA-DTC伴遠處轉移患兒的腫瘤分化程度較好，臨床進展緩慢，目前常規的治療方法包括手術治療、TSH抑制治療和RAI治療。鑒于該類患兒的預后大多良好，因此在進行治療時要慎重考慮不良反應的發生風險，需要平衡風險與獲益，對患兒進行個體化管理，避免相關治療手段對患兒長期的生活質量[40]帶來負面影響。對于部分RAIR-DTC患兒，標準治療方法已不再適用，靶向治療或許是一種值得期待的方法，但由于靶向治療的相關不良反應不容忽視，并且目前仍缺少針對CAYADTC靶向治療的大規模臨床試驗，因此在考慮是否要進行靶向治療時應更加謹慎。