淺談分化型甲狀腺癌的治療進展

錢 凱，郭凱，史苑，王卓穎

甲狀腺癌作為最常見的內分泌惡性腫瘤，近年來其發病率呈逐漸上升趨勢。2020年全球新發甲狀腺癌病例數接近60萬例，其發病率在所有惡性腫瘤中位列第11位[1]。2015年中國甲狀腺癌發病人數約為20萬，其中女性發病率高達19.59/10萬[2]。不同類型的甲狀腺癌的預后差異巨大。以甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）為主要類型的分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）的總體預后較好；而甲狀腺未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）雖然發病率較低，但預后極差，中位生存期不足1年。對于占所有甲狀腺癌病例數90%以上的PTC患者，即便其病理類型相同，但不同患者往往仍表現出不同的腫瘤生物學行為和預后。

隨著前期研究的積累和分子生物學技術的發展，研究者對不同亞型和不同危險度的甲狀腺癌的臨床特點及分子病理學特征有了更加深刻的認識。因而，目前針對甲狀腺癌的治療，在經典治療模式即手術、內分泌抑制療法和放射性碘治療的基礎之上，更加強調精準診斷以及個體化、多學科和多模式的綜合治療。另一方面，新型技術和新型藥物的出現也為臨床工作提供了更為有效的治療手段，例如腔鏡手術[3]、淋巴結示蹤劑[4]和神經監測技術[5]的應用更加強調了患者的美觀需求及功能保護，酪氨酸激酶抑制劑的出現為晚期甲狀腺癌患者的治療帶來了希望。本文從腔鏡及機器人甲狀腺手術、低危甲狀腺癌患者的密切隨訪、局部晚期甲狀腺癌的新輔助治療和晚期甲狀腺癌的靶向治療4個方面，闡述近年來甲狀腺癌治療的現狀與發展。

1 腔鏡及機器人甲狀腺手術

自1996年第1例全腔鏡甲狀腺手術實施以來，腔鏡手術的美容效果得以充分展示。隨著相關技術的進步，如三維影像系統的建立和機器人系統的應用等，腔鏡手術在甲狀腺外科治療中發揮了日益重要的作用。PTC的預后較好，早期以及低危病灶的淋巴結轉移率相對較低[6]，也是目前推薦的腔鏡手術應用最多、最為廣泛的甲狀腺惡性腫瘤病理類型。對于PTC患者而言，在外科醫師嚴格遵循腔鏡手術適應證以及擁有豐富的臨床經驗和熟練的操作技巧的前提下，腔鏡下甲狀腺癌手術的安全性和腫瘤根治效果并不劣于傳統開放手術[7-8]。《中國臨床腫瘤學會（CSCO）分化型甲狀腺癌診療指南（2021）》[9]中指出，PTC腔鏡手術的原發灶適應證包括：（1）患者有較強的美容需求；（2）腫瘤最大徑≤2～3 cm；（3）腺葉最大徑＜5～6 cm；（4）無明顯的腺外侵犯。腫瘤明顯存在腺外侵犯以及侵犯周圍結構器官是腔鏡手術的禁忌證。

目前，不同的腔鏡術式已經能夠保障病灶得到安全而有效的切除，尤其是甲狀腺部分切除。經口腔前庭、胸前、腋乳和腋入路是較為主流的術式，經耳后發際入路術式的開展則相對較少[10-11]。手術安全性同樣也是考量治療效果的一個重要標準。目前，文獻報道腔鏡下甲狀腺切除的長期并發癥（永久性喉返神經麻痹和甲狀旁腺功能低下）與傳統開放手術并無差異，但腔鏡手術患者發生暫時性喉返神經麻痹的概率更高，尤其是甲狀腺全切患者[12]。腔鏡下進行雙側甲狀腺癌根治術時甲狀旁腺的保護更具挑戰性。既往文獻報道，雙側甲狀腺癌根治術后第1天，腔鏡手術相較于開放手術，前者的甲狀旁腺激素水平下降幅度更大，并且甲狀旁腺激素水平低于參考值下限的比例更高[13]。

2 低危甲狀腺癌患者的密切隨訪

積極監測理論是指選擇理想的低危PTC患者進行嚴密的隨訪觀察而非立即進行手術治療[14]。來自日本的2項前瞻性研究提示，對經嚴格篩查的低危甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）患者積極監測數年后，發現絕大多數患者的病程進展緩慢或無進展[15-16]。ITO等[15]的研究顯示，接受主動監測的PTMC患者10年后出現腫瘤增大的比例為8%，出現臨床證實的淋巴結轉移者也僅占3.8%，并且延遲手術的患者也取得了較好的預后。基于這2項研究的結果，2015年美國甲狀腺協會（American Thyroid Association，ATA）成人甲狀腺結節與DTC指南[17]指出，對于臨床上缺乏明確的轉移或局部侵犯證據以及沒有侵襲性特征的細胞學或分子學證據的極低危甲狀腺腫瘤患者，可以選擇積極監測管理而非立即進行手術治療。《中國臨床腫瘤學會（CSCO）分化型甲狀腺癌診療指南（2021）》[9]推薦，對于滿足以下條件的低危PTMC患者可進行主動監測：（1）腫瘤不靠近氣管或喉返神經；（2）無臨床發現的轉移病灶；（3）若行穿刺，結果應排除惡性程度高的乳頭狀癌亞型。為了驗證甲狀腺癌主動監測的可靠性和安全性，在不同國家開展了多項前瞻性臨床試驗[18-20]。雖然選擇合適患者和評估患者病情的標準并不完全相同，但大多數都得出了較為積極的結論，即在隨訪期間，低危PTC患者的疾病進展率較低，出現遠處轉移或死亡更為罕見[21]。TUTTLE等[22]將密切隨訪標準放寬至腫瘤最大徑為1.5 cm，同樣獲得了類似的結果。隨著研究的深入，主動監測已被認為是低風險甲狀腺癌的一種有效治療方法。一項基于甲狀腺癌歷年數據、ATA指南推薦內容和既往隨訪標準的研究推測：未來5年內，美國約有50 000～60 000例新發PTMC患者適合接受密切隨訪[23]。

在臨床實踐中，甄選積極監測的具體標準和隨訪流程尚未完全明確，這表明如何篩選合適的患者仍然是未來研究的關鍵點和緊迫問題。2016年，BRITO等[14]提出在選擇主動監測時應基于腫瘤及頸部超聲特征、患者特征和醫療團隊特征等多方面因素。此外，生物標志物在密切隨訪的決策中被寄予厚望[24-25]。例如，KIM等[26]提出BRAF突變狀態可能有助于低風險PTMC管理決策的制定，并且多種生物標志物聯合檢測對于預后判斷的意義更加明確。因此，是否將分子病理學納入決策框架中，仍值得進一步探討。

3 局部晚期甲狀腺癌的新輔助治療

文獻報道，DTC原發灶侵犯喉、氣管和食管等周圍重要臟器的比例約為7%～16%。淋巴結轉移患者頸部淋巴結侵犯周圍結構的比例約為15%～30%[27-29]。髓樣癌以及未分化癌往往更易出現局部侵犯[30-32]。侵襲性病灶嚴重影響患者的預后和生活質量。腫瘤無法根治性切除是DTC患者預后不良的重要危險因素[33-34]，未分化癌伴腫瘤殘留的患者的預后也較差。另一方面，腫瘤廣泛侵犯周圍結構往往需要進行損傷性手術，如喉切除術、氣管切除術和食管咽切除術等，甚至失去手術機會。因此，近年來新輔助治療被認為是為局部晚期甲狀腺癌患者創造根治性手術機會的重要手段[35]。新輔助治療的目的是希望通過術前治療達到降低腫瘤分期、提高根治性切除可能性和改善患者生活質量的目的，變“不可切除”為“可切除”。自20世紀90年代開始，已有研究中心開始嘗試對腫瘤局部晚期患者在術前使用化療和放療等方法以提高手術切除率[36-38]，但受限于藥物和技術等因素，此類療法在當時并未取得廣泛的關注。當前，隨著靶向治療以及免疫治療的發展，甲狀腺癌新輔助治療已取得一定的突破。已發表一些以激酶抑制劑為主的靶向藥物用于治療不可切除的甲狀腺癌從而達到新輔助治療目的的病例報道[39-41]，而相關的前瞻性臨床試驗也正在如火如荼地開展之中。

4 晚期甲狀腺癌的靶向治療

隨著對甲狀腺癌分子機制研究的不斷深入，靶向藥物在晚期甲狀腺癌的治療中得到較為廣泛的應用，為傳統治療效果不佳的患者帶來了新的希望。目前應用于甲狀腺癌的靶向藥物主要包括酪氨酸激酶抑制劑、BRAF抑制劑和RET抑制劑等，其作用包括控制腫瘤生長、減緩疾病進展和逆轉相關治療耐受或抵抗等。2013年，索拉非尼[42]首先被美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于治療轉移性DTC，隨后基于樂伐替尼在隨機雙盲Ⅲ期臨床試驗SELECT中顯示出的顯著效果，FDA批準樂伐替尼用于局部晚期及轉移性放射性碘難治性DTC[43]。除此之外，根據多項高質量的Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗的結果[44-46]，凡德他尼、卡博替尼、達拉非尼、曲美替尼和塞帕替尼等先后被美國FDA批準用于甲狀腺癌的治療。近期，中國的一項Ⅲ期臨床試驗的結果提示了阿帕替尼治療局部進展及轉移性放射性碘難治性DTC的有效性[47]，該研究顯示阿帕替尼可以顯著延長無進展生存期，降低疾病進展或死亡風險。當然，新型藥物在帶來巨大益處的同時，仍面臨許多亟待解決的問題，尤其是偏低的有效率、耐藥性的出現、不良反應以及高昂的治療費用等問題。

5 展 望

本文從腔鏡及機器人甲狀腺手術、低危甲狀腺癌患者的密切隨訪、局部晚期甲狀腺癌的新輔助治療和晚期甲狀腺癌的靶向治療4個方面，闡述了近年來甲狀腺癌治療的發展與變化。在臨床實踐中，甲狀腺癌治療技術的發展體現在診療過程的各個方面。此外，在應用新技術的同時，應當更加重視個體化和規范化治療，以使患者得到最大獲益。