老年高血壓相關(guān)性衰弱的發(fā)病機制及運動干預(yù)機制的研究進展

劉雅萌，陽曉麗，張彩虹

高血壓是由眾多相互作用的復(fù)雜因素引發(fā)的心血管綜合征，是當今社會患病人數(shù)最多的老年慢性病，嚴重危害老年人健康。《中國高血壓健康管理規(guī)范（2019）》顯示，中國65歲以上人群高血壓患病率超過50%，對人民健康以及社會經(jīng)濟發(fā)展造成嚴重影響［1］。《老年患者衰弱評估與干預(yù)中國專家共識》將衰弱定義為老年人生理儲備功能下降，其會導(dǎo)致機體易損性增加及抗應(yīng)激能力減退的非特異性狀態(tài)［2］。現(xiàn)有研究表明，衰弱常與高血壓并存于老年群體中，是導(dǎo)致老年高血壓患者死亡風(fēng)險上升的重要危險因素［3］。本文對老年高血壓相關(guān)性衰弱的流行現(xiàn)狀、發(fā)病機制及運動干預(yù)機制進行綜述，旨在為老年高血壓相關(guān)性衰弱患者開展針對性的運動干預(yù)研究提供參考。

本文文獻檢索策略：（1）以“衰弱，衰老，虛弱，老年，老年人，老年患者，高血壓，運動，機制”為中文關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普中文期刊服務(wù)平臺；（2）以“frail，frailty，aged，old age，elderly patients，hypertension，exercise，exercise therapy，mechanisms”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed；（3）檢索時間為建庫至2022-02-25。文獻納入標準：涉及老年高血壓相關(guān)性衰弱的發(fā)病機制及運動干預(yù)機制的研究，包括綜述、學(xué)位論文、指南、隨機對照試驗、非隨機對照試驗、病例報告及橫斷面研究。排除重復(fù)發(fā)表的文獻、僅有摘要無法獲取全文的文獻、新聞報道、聲明、通知。

1 老年高血壓相關(guān)性衰弱流行現(xiàn)狀

老年高血壓與衰弱之間顯著相關(guān)且相互影響，一方面，衰弱作為高血壓的獨立危險因素，預(yù)警高血壓的發(fā)病風(fēng)險；另一方面，高血壓會引發(fā)衰弱。來自韓國的一項橫斷面調(diào)查采用衰弱指數(shù)量表對4 352名年齡＞65歲的社區(qū)老年人進行篩查，結(jié)果顯示，在衰弱老年人中，高血壓患病率高達67.8%，顯著高于健康老年人中的高血壓患病率（49.8%）［4］。巴西學(xué)者APRAHAMIAN等［5］采用衰弱評估量表（FRAIL量表）對619名門診老年患者進行的調(diào)查結(jié)果顯示，衰弱患者的高血壓患病率為83%，高于健康組的51.7%。以上研究表明，在老年衰弱患者中高血壓發(fā)病率高于普通老年人。同時，在老年高血壓患者中衰弱的檢出率也較高。MA等［3］采用老年綜合評估衰弱指數(shù)對5 844名老年患者進行衰弱狀態(tài)評估，高血壓患者中的衰弱患病率為13.8%，高于正常對照組的7.4%。陳雨萍等［6］采用FRAIL量表對社區(qū)304名老年高血壓患者進行衰弱篩查，結(jié)果顯示，衰弱患病率高達38.1%。由此說明，老年高血壓與衰弱的發(fā)生密切相關(guān)，衰弱會導(dǎo)致老年人高血壓發(fā)病風(fēng)險上升，老年高血壓患者相較于普通人更易發(fā)生衰弱。此外，由于衰弱的定義及評估方法尚無金標準，采用不同衰弱評估工具所得出的衰弱發(fā)生率存在較大差異，為4.0%～59.1%［7］，因此關(guān)于衰弱的標準化評估工具有待于進一步研究。

2 老年高血壓相關(guān)性衰弱的發(fā)病機制

衰弱是高血壓發(fā)病的重要危險因素，眾多研究表明，高血壓相關(guān)性衰弱的疾病進展較為復(fù)雜，可能與機體炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、胰島素抵抗及激素代謝紊亂等因素相關(guān)。

2.1 炎性反應(yīng) 高血壓的發(fā)病與血管內(nèi)的炎性反應(yīng)相關(guān)，在其疾病進展中，血管內(nèi)的炎性反應(yīng)參與血管重塑過程，損害覆蓋在血管內(nèi)表面的內(nèi)皮細胞，減少其激活、生成和釋放多種活性物質(zhì)，從而降低其對于心血管的調(diào)節(jié)能力，加速高血壓的疾病進程，此外，年齡增長及血管內(nèi)的微炎性反應(yīng)作為心血管疾患的危險因素會通過釋放多種炎性因子，影響血管的內(nèi)皮細胞功能及血管彈性和結(jié)構(gòu)，從而升高血壓。研究表明，高血壓患者體內(nèi)存在多種過表達和活化的炎性因子，包括白介素1（interleukin-1，IL-1）、白介素6（interleukin-6，IL-6）、白介素8（interlrukin-8，IL-8）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）等［8］，其中，IL-6是典型的促炎因子，在引發(fā)炎性反應(yīng)的級聯(lián)激活中發(fā)揮重要作用。也有研究表明，微小RNA（microRNA，miRNAs）可以作為IL-1、IL-6、IL-8及TNF-α等炎性相關(guān)因子的調(diào)控擬靶點，其表達水平的上升將促進多種骨骼肌促炎細胞因子表達下降［9］。因此，通過上調(diào)miRNAs水平可以改善骨骼肌中促炎細胞因子的過表達及與衰老相關(guān)的骨骼肌炎癥，進而緩解衰弱狀態(tài)。楊濤等［10］在關(guān)于衰弱患者體內(nèi)炎性因子水平的研究中證實，衰弱與炎性因子IL-6、可溶性細胞間黏附因子1及血清同型半胱氨酸的血清水平呈線性正相關(guān)，這些炎性因子通過影響肌肉骨骼代謝，損害內(nèi)分泌系統(tǒng)，進而引發(fā)衰弱，這提示高血壓進程中的炎性反應(yīng)也是促進衰弱發(fā)生的重要機制之一。因此，控制機體炎性反應(yīng)可能會減緩高血壓相關(guān)性衰弱的進程。

2.2 氧化應(yīng)激反應(yīng) 機體氧化與抗氧化間的平衡被打破，氧化劑占據(jù)優(yōu)勢時會引發(fā)氧化應(yīng)激損傷，損害機體組織及細胞［11］，其中，過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactlvator-1α，PGC-1α）是重要的活化因子，主要分布在能量代謝較高的組織中，如骨骼肌、肝臟等。PGC-1α能夠調(diào)節(jié)線粒體代謝，影響機體氧化應(yīng)激程度，在動脈粥樣硬化、高血壓等心血管疾病的發(fā)展進程中發(fā)揮關(guān)鍵作用［12］。此外，PGC-1α可能與衰老、衰弱存在關(guān)聯(lián)。PGC-1α過度表達時影響線粒體正常的能量代謝，抑制由叉頭轉(zhuǎn)錄因子O3（forkhead box transcription factor O3，F(xiàn)OXO3）介導(dǎo)的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)過度激活，減少萎縮素第一型基因（atrogin-1）和肌環(huán)指蛋白1（muscle ring finger-containing protein 1，MuRF1）的異常降解，進而調(diào)節(jié)機體體內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平，減少骨骼肌質(zhì)量丟失及預(yù)防骨骼肌衰老［13］。而衰老可降低PGC-1α的活性，引發(fā)與增齡密切相關(guān)的骨骼肌萎縮，從而促發(fā)衰弱［14］。隨著年齡增長，氧化劑水平升高，抗氧化劑活性、水平降低，氧化應(yīng)激反應(yīng)可能在老年高血壓患者中表現(xiàn)更顯著。究其原因可能與機體發(fā)生氧化損傷，氧化還原狀態(tài)失衡，導(dǎo)致體內(nèi)ROS過度累積有關(guān)。ROS在機體正常的生理活動中發(fā)揮重要介導(dǎo)作用，病理狀態(tài)下ROS介導(dǎo)的機體氧化還原平衡失調(diào)，當氧化損傷程度過高，超過抗氧化系統(tǒng)自凈能力時，造成體內(nèi)ROS過度累積，引起線粒體功能障礙，損傷體內(nèi)DNA、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)的功能，從而引發(fā)血管內(nèi)皮功能紊亂，導(dǎo)致血管損傷，促發(fā)高血壓。也有研究表明，在衰老過程中，各種因素導(dǎo)致機體發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)后，過度累積的ROS可能通過調(diào)控多種信號通路，一方面打破肌肉蛋白穩(wěn)態(tài)，損害肌衛(wèi)星細胞功能，降低肌肉含量；另一方面通過造成神經(jīng)肌肉接頭、興奮-收縮耦聯(lián)功能障礙，使肌肉質(zhì)量、力量及功能下降，導(dǎo)致肌少癥發(fā)生［15］。骨骼肌肌量及肌力的下降導(dǎo)致的肌少癥是引發(fā)衰弱的重要驅(qū)動因素，加速了衰弱進程［16］。此外，氧化應(yīng)激可增加細胞內(nèi)鈣離子濃度促進蛋白酶體活性以加速骨骼肌分解，引起骨骼肌功能障礙，進而加速衰弱的發(fā)生、發(fā)展［17］。由此，氧化應(yīng)激反應(yīng)是高血壓與衰弱的共同作用機制，高血壓患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)可能加速了衰弱的進展。

2.3 胰島素抵抗 胰島素抵抗指機體外周組織對胰島素的敏感性下降，導(dǎo)致胰島素生物效能下降。一方面，胰島素抵抗通過增加腎臟對鈉的重吸收、加速血管平滑肌細胞增殖、激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及機體交感神經(jīng)系統(tǒng)等多種途徑誘發(fā)高血壓［18］；另一方面，胰島素抵抗會改變不同類型的肌纖維含量，導(dǎo)致肌內(nèi)脂肪浸潤，影響正常的骨骼肌功能［19］。衰弱與骨骼肌質(zhì)量減少呈正相關(guān)，這提示胰島素抵抗可能通過對于骨骼肌的影響成為誘發(fā)衰弱的重要原因。研究表明，胰島素抵抗會影響胰島細胞的分泌功能，降低胰島素樣生長因子-1（IGF-1）水平，減少蛋白質(zhì)生成，降低蛋白質(zhì)含量，弱化其促進肌肉生長的作用；同時，胰島素抵抗可抑制骨骼肌細胞攝取葡萄糖，引起肌肉收縮功能障礙，導(dǎo)致骨骼肌含量降低，進而促發(fā)衰弱［20］。此外，胰島素抵抗的發(fā)生與年齡增長呈正相關(guān)，這提示胰島素抵抗現(xiàn)象可能在高血壓合并衰弱的老年患者中影響更顯著。因此，在改善老年高血壓患者的衰弱狀況時，也應(yīng)該兼顧胰島素抵抗現(xiàn)象。

2.4 激素代謝紊亂 激素水平與高血壓密切相關(guān)。研究表明，絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素水平顯著下降，且與收縮壓、舒張壓呈負相關(guān)，此外，絕經(jīng)后女性高血壓患病率的增長速度明顯高于男性，這可能與絕經(jīng)后女性體內(nèi)的激素分泌特點發(fā)生改變有關(guān)系［21］。一方面，絕經(jīng)后女性雌激素水平下降，弱化了其降壓效果；另一方面，由于雌激素缺乏，體內(nèi)彈性蛋白含量降低及動脈中膠原蛋白過度沉積，加速了管壁重塑過程，加重了動脈僵硬程度，導(dǎo)致絕經(jīng)后女性高血壓發(fā)生率增高［22］。同時，血管舒張功能障礙是衰老的重要生物學(xué)標志，雌激素分泌不足將導(dǎo)致大動脈順應(yīng)性降低及內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙，這可能成為加速老年女性高血壓患者衰弱進程的關(guān)鍵因素［23］。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，雌二醇、游離睪酮以及脫氫表雄酮是影響衰弱的主要性激素。CARCAILLON等［24］認為雌二醇水平的升高與絕經(jīng)后女性衰弱的發(fā)生存在相關(guān)性。脫氫表雄酮能夠有效調(diào)節(jié)骨代謝，改善衰弱患者的體力和認知功能，脫氫表雄酮缺乏會加重衰弱引發(fā)的機體功能退化。此外，研究表明，IGF-1、甲狀旁腺激素及維生素D通過影響機體的肌肉及骨骼系統(tǒng)，進而影響衰弱進程；握力下降、體能衰退及跌倒的發(fā)生是衰弱的危險因素，而IGF-1水平在握力下降、體能衰退的人群中水平低于正常，且進一步研究已經(jīng)表明，IGF-1水平與衰弱進程相關(guān)［25］，高水平甲狀旁腺激素與跌倒風(fēng)險獨立相關(guān)，有加重衰弱的風(fēng)險。由此可見，激素水平不僅影響血壓變化，其在衰弱的進程中也通過多種途徑發(fā)揮作用，其在高血壓相關(guān)性衰弱中的具體作用機制仍需進一步探究。

3 運動干預(yù)對老年高血壓相關(guān)性衰弱的作用機制

多個指南及共識指出，運動干預(yù)是預(yù)防和延緩衰弱進程的重要手段［26-27］。長期規(guī)律的運動鍛煉有助于降低血壓，改善衰弱狀態(tài)，但是，目前關(guān)于高血壓相關(guān)性衰弱的運動干預(yù)研究相對較少，運動改善高血壓相關(guān)性衰弱的作用機制有待于進一步探索。

3.1 運動可通過調(diào)控miRNAs以改善機體炎性反應(yīng)陳瓊等［28］選取60例老年男性高血壓患者，對其進行為期16周的有氧運動，結(jié)果顯示，有氧運動可以有效抑制甚至逆轉(zhuǎn)體內(nèi)炎性因子的過表達狀態(tài)，這提示運動通過抗炎作用能夠防治高血壓。此外，運動有望通過調(diào)節(jié)體內(nèi)miRNAs水平，以改善體內(nèi)的炎性反應(yīng)，進而影響機體的衰弱狀態(tài)。miRNAs是一種內(nèi)源性單鏈非編碼RNA，其與靶基因mRNA 3'端非編碼區(qū)配對，抑制靶基因翻譯，加速降解靶基因，以調(diào)節(jié)器官分化、增殖及代謝，在運動所引發(fā)的代謝過程中發(fā)揮至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用［29］。MERCKEN 等［9］研究顯示，miRNAs在老年恒河猴骨骼肌中的表達水平與年輕恒河猴相比存在較大差異，在老年恒河猴骨骼肌中，miR-181a和miR-181b水平顯著降低。SAFDAR等［30］對小鼠進行長達90 min的急性跑臺運動干預(yù)后測定其股直肌內(nèi)miR-181水平，發(fā)現(xiàn)miR-181水平明顯上升，這說明運動也許可以通過增加小鼠體內(nèi)的miR-181水平，從而改善其體內(nèi)的炎性因子水平，進而改善衰弱。此外，miR-1、miR-146a、miR-185等可作為衰弱標志物，其水平變化會影響衰弱進程。但是，目前關(guān)于運動是否可以通過調(diào)節(jié)miRNAs來改善老年高血壓患者體內(nèi)的炎性因子水平，進而影響其衰弱狀態(tài)有待進一步研究。

3.2 運動可通過誘導(dǎo)激活抗氧化酶以改善機體氧化應(yīng)激反應(yīng) 運動可以通過影響機體的氧化應(yīng)激水平，進而影響骨骼肌衰老進程，以調(diào)控衰弱。研究顯示，運動可誘導(dǎo)激活更多的抗氧化酶，下調(diào)衰老骨骼肌的ROS水平及改善肌衛(wèi)星細胞功能，從而調(diào)控骨骼肌的衰老過程及緩解微環(huán)境中的氧化應(yīng)激反應(yīng)［31］。PGC-1α是氧化應(yīng)激反應(yīng)與內(nèi)皮功能障礙之間的重要紐帶，可調(diào)節(jié)抗氧化因子水平，緩解氧化應(yīng)激程度，改善內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙，有助于維持血管壁的完整性，這表明通過調(diào)控PGC-1α水平，有助于改善機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，對高血壓等心血管病的進程有重要意義。此外，還可通過調(diào)節(jié)PGC-1α的表達狀態(tài)改善機體的ROS水平，緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)對機體造成的損傷，從而影響衰弱進程。研究顯示，運動可促進老年小鼠骨骼肌應(yīng)激誘導(dǎo)蛋白Sestrin2（SESN2）的表達，激活PGC-1α蛋白，以維持機體氧化還原平衡并提高骨骼肌質(zhì)量［32-33］。馮麗麗等［34］指出，抗阻運動、有氧運動等運動方式能夠抑制心肌梗死小鼠骨骼肌細胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制骨骼肌質(zhì)量減少，其潛在機制為運動激活SESN2/PGC-1α通路。但是基于現(xiàn)有的研究，關(guān)于是否可以通過激活SESN2/PGC-1α蛋白通路改善機體骨骼肌質(zhì)量及氧化應(yīng)激損傷，進而改善高血壓相關(guān)性衰弱的研究相對缺乏，有待于進一步探索。

3.3 運動可提高IGF-1水平以改善機體胰島素抵抗骨骼肌是衰弱誘發(fā)胰島素抵抗的關(guān)鍵部位，提高老年患者的骨骼肌功能，改善其胰島素敏感性成為預(yù)防衰弱的關(guān)鍵。運動干預(yù)可以刺激骨骼肌細胞分泌IGF-1，從而緩解骨骼肌減少癥的發(fā)生［35］。研究表明，耐力運動與力量訓(xùn)練均可提高老年人群的IGF-1水平，運動可通過增加老年人體內(nèi)IGF-1水平，激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號通路，降低骨骼肌細胞凋亡［36］。此外，當運動結(jié)合蛋白質(zhì)補充時，老年人的骨骼肌細胞合成代謝升高，能有效預(yù)防衰老所致的骨骼肌減少癥。研究顯示，對補充蛋白質(zhì)的小鼠進行運動干預(yù)后，IGF-1/AKT/雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活，叉頭轉(zhuǎn)錄因子FOXO3/肌肉萎縮蛋白通路受抑制，加速小鼠骨骼肌的合成代謝率，降低其蛋白質(zhì)泛素化降解，從而調(diào)控骨骼肌細胞自噬過程，減緩骨骼肌減少癥的進程，這也提示運動干預(yù)或許可以通過調(diào)控IGF-1介導(dǎo)的通路改善機體胰島素抵抗，以改善骨骼肌功能，進而影響衰弱［37-38］。國外研究顯示，抗阻運動也可以通過激活老齡小鼠的IGF-1/mTOR/P70核糖體蛋白S6激酶通路，提高葡萄糖轉(zhuǎn)運體-4水平，使骨骼肌細胞蛋白質(zhì)含量升高，加速肌糖原代謝效率，進而提高老年小鼠骨骼肌質(zhì)量［39］。綜上所述，耐力運動、抗阻運動等運動干預(yù)形式可以通過多種途徑刺激骨骼肌細胞分泌IGF-1，調(diào)節(jié)衰老進程中的胰島素抵抗，以發(fā)揮改善骨骼肌功能的效應(yīng)，進而調(diào)控衰弱。此外，胰島素抵抗是衰老性疾病的危險因素，如高血壓、動脈粥樣硬化等［40］。研究證實，運動可促進高血壓大鼠體內(nèi)的IGF-1水平上升，激活PI3K/一氧化氮合酶通路，增加一氧化氮的生物利用度，從而改善高血壓功能［41］。由此可得，運動有望在改善高血壓與衰弱等衰老相關(guān)性疾病的胰島素抵抗過程中發(fā)揮重要作用。

3.4 運動可通過調(diào)節(jié)激素水平改善激素代謝紊亂 衰弱與體內(nèi)激素水平明顯相關(guān)，運動干預(yù)可以調(diào)節(jié)體內(nèi)激素水平，以改善衰弱狀態(tài)。睪酮具有保護心血管的作用，提高睪酮水平可有效延緩衰弱，并對高血壓相關(guān)性心血管疾病產(chǎn)生積極影響。SGRO等［42］研究顯示，30 min/次強度運動及高強度運動兩種運動方式均可顯著提高健康男性睪酮水平。HA等［43］對老年女性進行為期12周、3次/周的有氧與無氧運動結(jié)合訓(xùn)練，運動強度范圍從心率儲備的40%逐漸增加至70%，結(jié)果表明，血清中雌二醇水平升高。NOSALSKI等［44］研究顯示，對去卵巢大鼠進行為期8周的跑臺訓(xùn)練（6 d/周，1 h/d，25 m/min）可增加其肌肉中雌二醇含量。以上研究表明，運動可以調(diào)節(jié)體內(nèi)睪酮、雌二醇等激素水平，但是關(guān)于運動如何改善激素水平以緩解衰弱的具體作用機制類研究尚為缺乏，有待進一步探究。

4 小結(jié)

綜上所述，衰弱與高血壓常在老年人群中并存，且衰弱會對老年高血壓患者的預(yù)后產(chǎn)生嚴重不良影響。高血壓相關(guān)性衰弱的發(fā)病機制可能與炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、胰島素抵抗、激素代謝紊亂等因素相關(guān)。運動干預(yù)作為改善老年高血壓相關(guān)性衰弱的重要干預(yù)手段，可以通過改善患者體內(nèi)的炎性反應(yīng)，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)所致的損傷及調(diào)節(jié)機體胰島素抵抗水平和激素水平等多種途徑以影響高血壓相關(guān)性衰弱進程。但是，目前關(guān)于高血壓相關(guān)性衰弱的運動作用機制類研究仍然缺乏，而且不同類型的運動干預(yù)形式對機體的作用機制也存在一定差異性，未來可以進一步探討不同的運動干預(yù)形式對高血壓相關(guān)性衰弱的作用靶點及干預(yù)效果的差異，以期為高血壓相關(guān)性衰弱的預(yù)防和改善提供新思路。

作者貢獻：劉雅萌、陽曉麗、張彩虹進行文章的構(gòu)思與設(shè)計；劉雅萌進行文獻及資料的檢索、收集與整理，并撰寫論文；陽曉麗進行論文的修訂；陽曉麗、張彩虹負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；張彩虹對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。