新型冠狀病毒肺炎患者院內死亡危險因素的Meta分析

張煒宗，袁紅，孫金棟，於華敏，史明娟，胡海強，何海英，葉利，章慧慧，白幸華，沈超峰，屠思佳，汪洋，王剛，趙曉峰，余濤，李彩榮，張志，周棟徠，蔡夢陽，寧樂

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus discase 2019，COVID-19）是一種由急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV-2）導致的傳染力極強的嚴重肺炎［1］。目前在全球200多個國家和地區快速、廣泛傳播，對全球經濟、社會、公共健康等方面造成重大深遠的影響，其已經成為一場全球的災難性公共衛生危機［2］。由于早期對于COVID-19的認識不足，其院內死亡率可達50%以上，隨著對COVID-19認識的不斷增加，治療方案已不斷完善，但是院內死亡率仍可高達10%以上［3］。因此臨床上需要早期識別COVID-19患者院內死亡的相關危險因素，以提高COVID-19患者生存率，改善預后。雖然目前已有相關研究表明高齡、男性、既往合并癥等與患者較差的預后有關，但研究結果尚存在不一致處，并且對于一些潛在的危險因素，結論尚不明晰［1-3］。本研究遵循系統綜述與薈萃分析優先報告條目PRISMA聲明［4］收集國內外關于COVID-19患者院內死亡危險因素的病例對照研究進行Meta分析，旨在發現潛在的COVID-19患者院內死亡危險因素，并對目前已報告的危險因素進行進一步驗證。

1 資料和方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 病例對照研究，語言限中、英文。

1.1.2 研究對象 根據診斷標準［5］確診COVID-19并入院治療的患者。

1.1.3 暴露因素 與患者死亡相關的影響因素，如性別、年齡、癥狀（肌痛、嘔吐、呼吸困難、疲勞、發熱、咳嗽、腹瀉、頭痛）、吸煙、合并癥（腫瘤、肝臟疾病、哮喘、肥胖、腦卒中、腎臟疾病、高血壓、糖尿病、肺部疾病）、實驗室指標〔體質指數（BMI）、淋巴細胞計數（LY）、白細胞計數（WBC）、中性粒細胞計數（NE）、血小板計數（PLT）、血紅蛋白（Hb）、D-二聚體（D-D）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶原時間（APTT）、白蛋白（Ab）、總膽紅素（TB）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、乳酸脫氫酶（LDH）、尿素氮（BUN）、肌酐、C反應蛋白（CRP）、白介素6（IL-6）、降鈣素原（PCT）、心肌鈣蛋白、紅細胞沉降率〕等。

1.1.4 干預措施 根據患者是否出現院內死亡，分為存活組和死亡組。

1.1.5 結局指標 與存活組比較患者院內死亡的影響因素。

1.2 排除標準 非COVID-19的其他肺炎、數據重復發表、無數據、無法提取數據、僅有摘要、僅研究患兒的文獻。

1.3 文獻檢索方法 計算機檢索Cochrane Library、ScienceDirect、PubMed、Medline、萬方數據知識服務平臺、中國知網、維普期刊資源整合服務平臺。檢索已發表的關于COVID-19患者院內死亡的研究，檢索時限為建庫至2021-10-01。中文檢索式為（“新冠肺炎”OR“新型冠狀病毒肺炎”）AND（“死亡”OR“院內死亡”OR“危險因素”OR“預后”）；英文檢索式為（“coronavirus”OR“Covid-19”OR“Covid 19”OR“Covid19”OR“2019-nCoV”OR“SARSCoV-2”OR“SARS-CoV2”）AND（“mortality”O R“death”OR“died”OR“surviv*”OR “decease*”OR“fatal*”OR“in-hospital death”OR“inhospital death”）。

1.4 文獻篩選、數據提取及偏倚風險評價方法 遵循納入與排除標準篩選文獻，提取資料包括第一作者、發表時間、國家、死亡組及存活組患者例數，并評價文獻質量。評價文獻偏倚風險由2位研究人員分別獨立進行，討論或交第三方協助裁定以解決分歧。采用紐卡斯爾 -渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［6］評價納入文獻的偏倚風險，其中包括8個條目，滿分為9分：病例確定是否恰當（1分），病例的代表性（1分），對照的選擇（1分），對照的確定（1分），設計和統計分析時考慮病例和對照的可比性（2分），暴露因素的確定（1分），采用相同的方法確定病例和對照的暴露因素（1分），無應答率（1分）。5～9分為高質量研究，0～4分為低質量研究。

1.5 統計學方法 采用Stata 15.1統計學軟件進行數據分析。對于原文獻中以M（P25，P75）表示的計量資料，采用MCGRATH等［7］發表的方法估算均數及標準差。計數資料采用比值比（odds ratio，OR）及95%置信區間（confidence interval，CI）作為效應指標，連續型變量采用加權均數差（weighted mean difference，WMD）及其95%CI作為效應指標。采用χ2檢驗進行各研究間異質性分析，當P＜0.01或I2＞50%時，表示各文獻間存在統計學異質性，采用隨機效應模型、亞組分析均不能有效降低異質性時，繪制Galbraith星狀圖探討異質性的來源并剔除Galbraith星狀圖識別出的異質性來源文獻，并重新合并計算效應量。當P＞0.01或I2＜50%，表示各文獻間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。計數資料以Harbord法識別發表偏倚，計量資料以Egger's法識別發表偏倚。采用Meta回歸對可能為潛在異質性來源的因素進行分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 經初步檢索獲得文獻53 787篇，進一步閱讀題目、摘要及全文后，最終有80篇文獻［1-2，8-85］納入Meta分析。共405 157例患者，除文獻［39］未報道性別，余文獻男216 960例（54.39%），女181 952例（45.61%），男女性別比為1.19∶1；。其中存活組349 923例患者（86.37%），死亡組55 234例患者（13.63%）。存活組男181 642例，存活組女163 164例；死亡組男35 318例，死亡組女18 788例。院內總死亡率13.63%，院內死亡率3.29%～71.77%。文獻篩選流程圖見圖1；根據NOS評分，納入的文獻均為高質量文獻，各文獻NOS評分及納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征及偏倚風險評估Table 1 Basic information and risk of bias assessment of included studies

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 Meta分析結果

2.2.1 性別、年齡 79 篇文獻［1-2，8-38，40-85］分析了性別與COVID-19患者院內死亡風險的關系，各文獻間存在統計學異質性（I2=78.2%，P＜0.001）。采用隨機效應模型、亞組分析均不能有效降低異質性，故采用敏感性分析和Galbraith星狀圖識別異質性來源文獻并予以剔除，剩余 63 篇文獻［1-2，8，11-13，16-17，20-29，31-35，37，40，42-48，51-58，61-63，65-72，74-85］，各文獻間無統計學異質性（I2=37.9%，P=0.002），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，男性是COVID-19患者院內死亡的危險因素〔OR=1.49，95%CI（1.41，1.57），P＜0.001〕，文獻存在發表偏倚（P＜0.001）。見表2。

64 篇［1-2，8-16，18-19，21-28，31-34，37-38，40-51，54，57-58，60-62，64-76，78-79，81-82，84-85］文獻分析了年齡與 COVID-19 患者院內死亡風險的關系。各文獻存在統計學異質性（I2=97.4%，P＜0.001）。采用隨機效應模型、亞組分析均不能有效降低異質性，故采用敏感性分析和Galbraith星狀圖識別異質性來源文獻并予以剔除，共剩余33篇文 獻［12-13，16，22-23，26，28，31，33-34，37，40，43，45-47，51，54，57-58，64，66-67，69-72，74-76，79，84-85］，共 10 641 例患者納入分析，各文獻間無統計學異質性（I2=47.4%，P=0.002），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，高齡是COVID-19患者院內死亡的危險因素〔WMD=10.44，95%CI（9.79，11.09），P＜0.001〕，各文獻不存在發表偏倚（P=0.419）。見表2。

2.2.2 癥狀 共有 25 篇文獻［2，16，19-22，26-28，35，38，43，47，53，56-57，62，69，73-74，76-80］、15篇文獻［19-22，27，35，38，43，45，56-57，62，69，73，76］分別分析了肌痛和嘔吐與 COVID-19 患者院內死亡風險的關系。各文獻間不存在統計學異質性（I2＜50%，P＞0.05），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示肌痛和嘔吐是COVID-19患者院內死亡的保護 因 素〔OR=0.73，95%CI（0.62，0.85），P＜0.001；OR=0.73，95%CI（0.54，0.98），P=0.030〕，肌痛和嘔吐納入的文獻均不存在發表偏倚（P＞0.05）。見表2。

29 篇［15，19-21，25-28，32，35，38，43，45，50，53，56-57，59，62，69，71，73-74，76，78-80，83-84］、24篇［2，16，18-21，26-28，38，45，47，50，53，56-57，62，73，76-80，84］、35 篇［2，15-16，18-22，25-27，32，35，43，45，47，50，53，56，59-60，62-63，65，69，71，73-74，76-80，83-84］、38 篇［2，15-16，18-22，25-28，32，35，38，43，45，47，50，53，56-57，59-60，62-63，65，69，71，73-74，76-80，83-84］、29 篇［2，15-16，18-22，25，27，32，35，38，43，45，47，53，56-57，59-60，62，63，71，73，76-79］、18 篇［18-22，25-27，35，38，53，56，59，62，65，69，76，79］分別分析了呼吸困難、疲勞、發熱、咳嗽、腹瀉、頭痛與COVID-19患者院內死亡風險的關系，各文獻間存在統計學異質性（I2＞50%，P＜0.05）。采用敏感性分析和Galbraith星狀圖識別異質性來源文獻并予以剔除，最終分別納入20篇文獻［20-21，26-28，35，38，43，45，53，56-57，69，71，73，76，79-80，83-84］、21篇文獻［2，16，18-21，26-28，38，45，47，56-57，62，76-80，84］、31 篇文獻［2，16，18，20-22，25-27，32，35，43，45，47，50，53，56，60，62-63，65，69，71，74，76-80，83-84］、33篇文獻［2，16，18，20-22，25-28，32，35，43，45，47，50，53，56-57，60，62-63，65，69，71，74，76-80，83-84］、27 篇文獻［2，15-16，18-22，25，27，32，38，43，45，47，53，56-57，59-60，65，71，73，76-79］、17 篇文獻［18-22，25，27，35，38，53，56，59，62，65，69，76，79］，各文獻間無統計學異質性（I2＜50%或P＞0.01），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示呼吸困難、疲勞是COVID-19患者院內死亡的危險因素〔OR=2.09，95%CI（1.80，2.43），P＜0.001；OR=1.49，95%CI（1.31，1.69），P＜0.001〕。發熱不是COVID-19患者院內死亡的影響因素〔OR=0.97，95%CI（0.85，1.11），P=0.704〕。咳嗽、腹瀉、頭痛是COVID-19患者院內死亡的保護因素〔OR=0.87，95%CI（0.78，0.97），P=0.013；OR=0.79，95%CI（0.69，0.92），P=0.001；OR=0.55，95%CI（0.45，0.68），P＜0.001〕。各癥狀納入文獻不存在發表偏倚（P＞0.05）。見表2。

2.2.3 合并癥44篇文獻［9，12-14，16，19-21，24-27，29-32，34-36，43-46，48，51，55-58，61，63，66-67，70-71，73-74，76，78-80，83，84-85］、20篇文獻［9-11，14，16，20，23，27，29，34-35，43，51，54-55，57，62，66，71，73］、14篇文獻［11，14，28，30，35，37，39，48-49，51，54-56，77］分別分析了腫瘤、肝臟疾病、哮喘與COVID-19患者院內死亡風險的關系，各文獻間無統計學異質性（I2＜50%或P＞0.01），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示腫瘤和肝臟疾病是COVID-19患者院內死亡的危險因素〔OR=1.86，95%CI（1.69，2.05），P＜0.001；OR=1.65，95%CI（1.36，2.01），P＜0.001〕，腫瘤納入的文獻存在發表偏倚（P=0.008），肝臟疾病納入的文獻不存在發表偏倚（P=0.207）（表2）。哮喘是COVID-19患者院內死亡的保護因素〔OR=0.73，95%CI（0.69，0.78），P＜0.001〕，哮喘納入的文獻不存在發表偏倚（P=0.447）。見表2。9篇文獻［8，10-12，49，51，54，55，59］、27篇文獻［1，11，17，19，21，28，30，32，35-38，40，42，49，53，55，59，61，63-64，67，70，77-78，80-81］、3 篇文獻［18，33，48］、47 篇文獻［2，9-12，14，16，18-24，27-30，33-37，42-44，46，48-49，51，53-59，61-63，65，67，73，80，82，84-85］、66篇文獻［1-2，8-25，27-37，41-46，48，51，53-63，65-68，70-71，73-74，76-80，82-84］、66篇文獻［1-2，8-9，11，13-36，41-46，48-49，51，53-58，60-68，71-74，77-85］、70篇文獻［1-2，8-37，41-46，48-49，51，53-64，66-68，70-74，77-85］、60 篇文獻［1-2，8-16，18-25，27-35，37，42-46，48-49，51，53-59，61-63，65-68，70，73，76-79，81-82，84］、4 篇文獻［11，14，23，46］分別分析了肥胖、吸煙、腦卒中、腎臟疾病、心血管疾病、高血壓、糖尿病、肺部疾病、艾滋病與COVID-19患者院內死亡風險的關系，各文獻間均存在統計學異質性（I2＞50%或P＜0.01）。采用敏感性分析和Galbraith星狀圖識別異質性來源文獻并剔除，最終分別納入8篇文獻［8，10-12，49，51，55，59］、19 篇文獻［1，17，21，30，32，35-37，40，42，49，55，59，61，63-64，67，70，80］、2 篇文獻［33，48］、42 篇文獻［2，9-12，14，16，18-24，27，29-30，33-35，42-44，46，48，51，53-59，62-63，65，67，73，80，82，84-85］、58篇文獻［1-2，8-10，13，16-25，27，29-37，41-46，48，51，54-57，59-62，65-68，70-71，73-74，76-80，82-84］、54 篇文獻［2，8-9，13，16，19-32，34-36，41，43-46，48，51，53-58，60-65，67，71-74，77-80，82-85］、65篇文獻［1-2，8-9，11-13，16-37，41-46，48，51，53-64，66-68，70-72，74，77-85］、58 篇文獻［1-2，8-14，16，18-25，27-35，37，42-46，48，51，53-59，61-63，65-68，70，73，76-79，81-82，84］、3 篇文獻［11，14，23］，各文獻間無統計學異質性（I2＜50%或P＞0.01），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示肥胖、吸煙、腦卒中、腎臟疾病、心血管疾病、高血壓、肺部疾病、糖尿病是COVID-19患者院內死亡的危險因素〔OR=1.46，95%CI（1.43，1.50），P＜0.001；OR=1.18，95%CI（1.14，1.23），P＜0.001；OR=2.26，95%CI（1.41，3.62），P＜0.001；OR=3.62，95%CI（3.26，4.03），P＜0.001；OR=2.34，95%CI（2.21，2.47），P＜0.001；OR=2.23，95%CI（2.10，2.37），P＜0.001；OR=1.84，95%CI（1.74，1.94），P＜0.001；OR=2.38，95%CI（2.19，2.58），P＜0.001〕；艾滋病不是COVID-19患者院內死亡的影響因素〔OR=1.44，95%CI（0.84，2.46），P=0.189〕。心血管疾病、高血壓、糖尿病納入的文獻存在發表偏倚（P＜0.05），其余因素納入的文獻不存在發表偏倚（P＞0.05），見表2。

表2 性別、年齡、癥狀、合并癥的Meta分析結果及發表偏倚檢驗Table 2 Meta analysis and test for publication bias regarding gender，age，symptoms，and comorbidities

2.2.4 實驗室指標 8 篇文獻［16，24，28，30，37，44，54，64］、34 篇文獻［2，12，15，18，20-28，32，42，47-48，50，56-57，60，62-68，76，78-80，82-83］、38篇文獻［2，9，11-12，18，20-22，24-28，32，42，47-48，50，56-58，60，63-68，71，76，78-85］、31篇文獻［12，15，18，20-24，26-28，32，42，47，50，56-57，62-68，71，76，79-82，85］、22篇文獻［2，12，15，18，21-22，27-28，42，47-48，56-58，62，66-67，76，78，80，82，85］、17 篇文獻［2，12，21，22，24，28，42，47-48，50，57-58，66-67，71-82，85］、30 篇文獻［2，8，11，20-24，26-28，32，40，42，44，47-48，54，57，60，64-65，68，71-73，76，78-79，83］、12 篇文獻［2，40，47-48，56-57，62-63，65-66，79，82］、13 篇文獻［12，21，24，26-27，47-48，56，62-63，66，80，82］、20 篇文獻［2，8，11-12，20-22，26，32，47-48，50，56-58，64，67，71，78，85］、12 篇文獻［12，18，21，26-27，32，47，62-63，66-67，85］、31篇文獻［9，11-12，20-22，24-28，32，40，44，47-48，50，57-58，60，62-63，65-68，79-82，85］、35篇文獻［2，9，11-12，18，20-22，24-28，32，40，44，47-48，50，57-58，60，62-63，65-68，71，76，78-80，82，85］、26篇文獻［2，8，11-12，18，20-21，23-24，27-28，32，34，37，44，47-48，50，54，56，62-64，67，80-82］、10篇文獻［12，18，27，57，63-65，68，76，81］、24篇文獻［12，18，20-22，25-27，32，40，47，58，60，62-66，68，71，79-80，82，85］、33篇文獻［8-9，11，20-28，32，34，40，42，44，47-48，50，56-58，60，64-65，68，71，76，78-79，82］、13 篇文獻［2，11，18，20-22，24，28，41，60，64-65，78］、23 篇文獻［2，11，15，18，20-22，24，26，28，32，42，47-48，54，57-58，60，64，71，76，80，82］、9 篇文獻［8，12，21，24，28，58，60，64，82］分析了 BMI、LY、WBC、NE、PLT、Hb、D-D、PT、APTT、Ab、TB、AST、ALT、LDH、BUN、肌酐、CRP、IL-6、PCT、心肌鈣蛋白與COVID-19患者院內死亡風險的關系，各文獻間均存在統計學異質性（I2＞50%或P＜0.01）。采用敏感性分析和Galbraith星狀圖識別異質性來源文獻并予以剔除，最終分別納入 6 篇文獻［24，30，37，44，54，64］、14篇文獻［12，18，20，25，42，47，56，60，62-63，65，68，79，83］、20 篇文獻［9，12，18，24，26-28，32，47-48，56-57，62-63，65，71，76，80，82-83］、20篇文獻［12，15，18，20，24，26-28，32，47，56-57，62-65，68，71，76，82］、15篇文獻［2，12，15，18，21，27-28，42，56-57，62，66-67，80，85］、11篇文獻［2，21，28，42，47，57-58，66，71，82，85］、13 篇文獻［20，23，26，32，42，44，47，54，63-64，71，76］、9篇文獻［2，47-48，56-57，63，65-66，79］、10篇文獻［12，21，24，26，47，56，62-63，66，80］、9 篇文 獻［11-12，20-21，26，47，57，64，71］、7篇文獻［26-27，47，62-63，67，85］、24篇文獻［9，12，20，22，24-28，32，44，47，50，57-58，60，62-63，65，68，79-80，83，85］、28篇文獻［9，12，18，20，22，24-28，32，40，44，47-48，57-58，60，63，65，67-68，71，78-80，82，85］、16篇文獻［12，18，20，23-24，27-28，32，34，44，47-48，54，56，62-63］、7 篇文獻［26-27，47，62-63，67，85］、18篇文獻［12，18，20-22，26-27，47，60，62-65，68，71，79-80，85］、20篇文獻［9，20-25，27-28，34，42，44，48，57-58，60，63，65，76，82］、4篇文獻［20，24，64-65］、8篇文獻［15，18，21，57，64，76，80，82］、3 篇文獻［8，28，64］，各文獻間無統計學異質性（I2＜50%或P＞0.01），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示BMI、LY、PLT、D-D、PT、Ab、PCT、心肌鈣蛋白是COVID-19患者院內死亡的保護因素〔WMD=-0.58，95%CI（-1.10，-0.06），P=0.029；WMD=-0.36，95%CI（-0.39，-0.32），P＜0.001；WMD=-38.26，95%CI（-44.37，-32.15），P＜0.001；WMD=0.79，95%CI（0.63，0.95），P＜0.001；WMD=0.78，95%CI（0.61，0.94），P＜0.001；WMD=-1.88，95%CI（-2.35，-1.40），P＜0.001；WMD=0.27，95%CI（0.24，0.31），P＜0.001；WMD=0.04，95%CI（0.03，0.04），P＜0.001〕。Hb、APTT不是COVID-19患者院內死亡的影響因素〔WMD=0.22，95%CI（1.50，1.94），P=0.800；WMD=0.15，95%CI（0.41，0.71），P=0.605〕（表3）。WBC、NE、TB、AST、ALT、LDH、BUN、肌酐、CRP、IL-6升高是COVID-19患者院內死亡的危險因素〔WMD=2.03，95%CI（1.74，2.32），P＜0.001；WMD=1.77，95%CI（1.49，2.05），P＜0.001；WMD=3.19，95%CI（1.96，4.42），P＜0.001；WMD=13.02，95%CI（11.70，14.34），P＜0.001；WMD=2.76，95%CI（1.68，3.85），P＜0.001；WMD=166.91，95%CI（150.17，183.64），P＜0.001；WMD=3.11，95%CI（2.61，3.60），P＜0.001；WMD=22.06，95%CI（19.41，24.72），P＜0.001；WMD=76.45，95%CI（71.33，81.56），P＜0.001；WMD=28.21，95%CI（14.98，41.44），P＜0.001〕。9篇文獻［20-21，24，32，40，50，56，60，63］分析了紅細胞沉降率與COVID-19患者院內死亡風險的關系，各文獻間無統計學異質性（I2=33.5%，P=0.150），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，紅細胞沉降率是COVID-19患者院內死亡的危險因素〔WMD=8.48，95%CI（5.79，11.17），P＜0.001〕。NE、Hb納入的文獻存在發表偏倚（P＜0.05），其余實驗室指標均不存在發表偏倚（P＞0.05）。見表3。

表3 實驗室指標的Meta分析結果和發表偏倚檢驗Table 3 Meta-analysis and test for publication bias regarding laboratory indicators

2.3 Meta回歸分析 采用Meta回歸分別分析43個變量異質性的來源，自變量選擇為國家（中國和非中國）。Meta回歸結果顯示，國家對性別、腎臟疾病、心血管疾病、哮喘、WBC、NE、PLT、Hb、BUN有異質性（P＜0.05）。在其他變量中國家不是主要的異質性來源（P＞0.05）。見表4。

3 討論

本研究納入80篇文獻包含共超過40萬確診COVID-19的患者。本研究發現男性、年齡大、呼吸困難、疲勞、肥胖、吸煙、腦卒中、腎臟疾病、心血管疾病、高血壓、糖尿病、腫瘤、肺部疾病、肝臟疾病為COVID-19患者院內死亡的危險因素。在實驗室指標中，WBC、NE、TB、AST、ALT、LDH、BUN、肌酐、CRP、IL-6、紅細胞沉降率為COVID-19患者院內死亡的危險因素。BMI、LY、PLT、D-D、PT、Ab、PCT、肌鈣蛋白為COVID-19患者院內死亡的保護因素。在臨床癥狀中，發熱、肌痛、咳嗽、嘔吐、腹瀉、頭痛為保護因素。在合并癥中，哮喘為保護因素。

男性和高齡是COVID-19患者院內死亡的危險因素，既往研究已多有報道［10，15］。這可能是由于男性較女性具有更多的危險因素，例如：吸煙史、肥胖等，并且本研究也發現吸煙、肥胖是患者院內死亡的危險因素。同樣的，多數研究認為高齡患者院內死亡率顯著高于低齡患者，這可能與高齡患者的生理狀態、更多的合并癥、接受診治的意愿較低或較困難等有關［16］。

在癥狀方面，本研究發現呼吸困難、疲勞是COVID-19患者院內死亡的危險因素，這一點既往研究亦有報道［79］，也是COVID-19患者早期多出現的癥狀。雖然發熱、肌痛、咳嗽、嘔吐、腹瀉、頭痛為COVID-19患者常見的癥狀，但是本研究卻發現這些癥狀為COVID-19患者院內死亡的保護因素，既往研究也存在相似的結論［86］。這一點本研究尚無法解釋，可能是由于不同患者、不同研究對于這些癥狀的描述及定義不盡相同，存在主觀性；也可能是患者就診時處于不同的疾病狀態，例如輕癥或重癥，早期或晚期；也可能是在COVID-19發生之初，這些癥狀尚未引起關注，數據未有效統計。同時，本研究納入的文獻均是回顧性研究，不可避免地會出現數據缺失、選擇偏倚、信息偏倚等。這可能也是在初次Meta分析中，各研究間均存在較大異質性的原因。只有在采用Galbraith星狀圖識別異質性來源文獻并剔除后，各研究間異質性才有所下降。說明異質性大多來源于研究間不同的設計、數據規模、癥狀及合并癥定義等。國別對于異質性的貢獻度較低，本研究的Mete回歸分析也證明了這一點。

在合并癥中，本研究發現腦卒中、腎臟疾病、心血管疾病、高血壓、糖尿病、腫瘤、肺部疾病、肝臟疾病、艾滋病為COVID-19患者院內死亡的危險因素。既往相關研究也得出了相似的結論，證明這些慢性合并癥會導致更差的預后［87-90］。具有更多慢性合并癥的患者，全身各系統功能存在不同程度的下降，或者存在免疫缺陷，導致COVID-19患者具有更高的院內死亡率。但是艾滋病的分析結果不具有統計學意義，這可能是由于研究數量過少導致的。需要關注的是本研究發現哮喘是COVID-19患者院內死亡的保護因素，這與一般的認知有所不符。一些Meta分析和文獻也關注到這種現象并對此進行了分析［91-92］，但是結論不盡相同。一些可能合理的解釋是［91］：哮喘多于童年期發病和確診，部分患者平時已在使用類固醇類激素或氣道擴張類藥物，導致癥狀較輕未及時就診，數據缺失；哮喘患者如果感染SARS-CoV-2，病情進展更快，接受并進行有創或無創機械通氣的可能性更高；哮喘患者由于自身疾病的原因，可能會更好地遵守衛生建議，例如：保持社交距離、佩戴口罩等。總之，對于哮喘是否為COVID-19患者院內死亡的保護因素，仍需大規模、真實世界的觀察研究，以避免產生錯誤的結論。同時需注意的是，在合并癥的分析中，不同研究對于合并癥描述不盡相同（定義、所處狀態、治療情況、具體包括疾病、良惡性等）。例如，部分研究中肺部疾病是否包含哮喘，是否包括肺部腫瘤，部分研究中肝臟疾病定義不明確等；以上均可能導致結論存在偏倚。

COVID-19主要的病理生理變化導致免疫系統損傷、肺部感染及炎性反應。WBC、NE、CRP、IL-6、LY、PCT是常用的評估感染預后指標。淋巴細胞在維持免疫穩態、炎性反應及保護機體免受病毒攻擊中起到關鍵作用［93］。既往研究和本研究均發現淋巴細胞的減少與COVID-19患者不良預后顯著相關。一種假設是認為淋巴細胞表達SARS-CoV-2受體，因此直接被病毒攻擊和消耗［94］；另一種假設認為COVID-19患者的炎癥因子水平會升高，例如IL-6誘導了淋巴細胞的凋亡［95］。本研究也證明IL-6升高與COVID-19患者較差的預后有關。PCT在細菌感染或者膿毒血癥患者中會明顯升高，但一般在病毒感染患者中變化不明顯。如果在COVID-19患者中，PCT明顯升高，多需考慮存在病毒感染后合并存在細菌感染或者更嚴重的合并癥，這導致了COVID-19患者更差的預后［96］，但在本研究中PCT為保護因素，結論可能存在偏倚。本研究未得出Hb是保護因素的結果，這可能是由于不同研究中患者所處狀態不同，檢驗時間不同等導致的，一般認為Hb可以從側面反映肝腎功能、出血情況，這需要更多的研究驗證Hb的變化與COVID-19患者預后之間的關系。本研究得出PT、D-D、心肌鈣蛋白是保護因素，與既往的研究不符［79］，結論可能存在偏倚。這也從側面證明，這些指標可能不是預測COVID-19患者院內結局的良好指標。肝功能（TB、AST、ALT、LDH）和腎功能（BUN、肌酐）指標的升高與COVID-19患者更差的預后有關，這是因為此類患者肝腎功能較差或者合并其他相關疾病，既往研究也得出了相同的結論［87］。

本研究相較既往的研究［3，87，97-98］，納入了更多的文獻，分析了超過40萬COVID-19患者的數據，以及更多的項目（共43個變量），并通過各種統計學方法，得出了相對可靠的結論。通過繪制Galbraith星狀圖精確識別異質性來源文獻，且在剔除異質性來源文獻后，結論仍具有統計學意義。同時，通過Meta回歸分析探討了不同國家對于Meta分析異質性的貢獻度，發現國別的不同并不是主要異質性的來源。因為多數原始文獻僅提供中位數和四分位間距，無法直接進行效應量的合并計算，既往Meta分析［3，87，97-98］大多通過HOZO 等［99］于2005年發表的方法來估算均數和標準差。但這種方法發表較早，未考慮到樣本量對于估算結果的影響，存在較大的不準確性，可能使最終得到的合并效應量存在較大的誤差。本研究采用MCGRATH等［7］于2020年發表的方法估算均數及標準差，這種方法進一步提高了準確性，得到的估算均數和標準差更精確，使得最后合并的效應量更可靠。

綜上所述，本研究通過分析大量數據，使用更先進的分析方法，得到了COVID-19患者院內死亡的危險因素和保護因素。但本研究所得出的結論，尚需更多高質量、多中心、大樣本、真實世界的研究進一步證實。

本研究局限性：首先，COVID-19相關研究觀察對象多為中國人，缺少不同國家間人群的對比，可能會導致發表偏倚。其次，隨著疫情的進展，不斷出現新的變異毒株，各研究中的患者可能是感染不同的變異毒株，可能使結論存在不確定性。再次，不同研究對于癥狀、合并癥定義和描述不同，實驗室指標檢測時間點不同，使得在初次分析時導致較大的異質性。當然，這些局限性也與COVID-19自身的疾病特點有關。總之，本研究所得出的結論，尚需更多高質量、多中心、大樣本的真實世界研究進一步證實。

作者貢獻：張煒宗、袁紅進行文章的構思與設計，結果分析與解釋；張煒宗進行研究的實施，撰寫論文并進行統計學處理；余濤、李彩榮、張志、周棟徠、蔡夢陽、寧樂進行數據的整理，分析研究的可行性；汪洋、王剛、趙曉峰收集數據；何海英、葉利、章慧慧、白幸華、沈超峰、屠思佳修訂論文；孫金棟、於華敏、史明娟、胡海強負責文章的質量控制及審校；袁紅對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。