甲狀腺乳頭狀癌預(yù)后預(yù)測(cè)因素的研究進(jìn)展

洪遠(yuǎn)佳，岑藹瑩 綜述 王迎雪 審校

暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，廣東 廣州 510000

甲狀腺癌是臨床常見(jiàn)惡性腫瘤之一，近年來(lái)有快速發(fā)展的趨勢(shì)[1]。據(jù)國(guó)家癌癥中心最新數(shù)據(jù)顯示，甲狀腺癌發(fā)病率位于中國(guó)人群惡性腫瘤的第7 位，在前10 位中的占比也呈升高趨勢(shì)[2]。甲狀腺乳頭狀癌(PTC)是甲狀腺癌最為常見(jiàn)的類型，其大部分惡性程度較低，預(yù)后良好，但仍有部分存在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移等預(yù)后不良的情況。早期識(shí)別影響預(yù)后的不良危險(xiǎn)因素，能為臨床診治方案及臨床管理策略的選擇提供更多參考依據(jù)，從而提高患者生存質(zhì)量。因此，筆者現(xiàn)就近幾年預(yù)測(cè)PTC 預(yù)后因素的相關(guān)研究做一綜述。

1 臨床一般特征

腫瘤性疾病大多與年齡、性別、家族史等臨床一般特征相關(guān)，PTC作為腫瘤家族的一員，自然也不例外。

1.1 患者年齡 患者年齡一直是PTC 臨床分期和評(píng)估預(yù)后的重要指標(biāo)之一。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，小于55歲的年輕患者與大于55歲的老年患者相比，發(fā)生腫瘤侵襲性增加、腫瘤增大和腫瘤切除不完整等不良因素的風(fēng)險(xiǎn)明顯減少，且生存時(shí)間更長(zhǎng)[3-4]。美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)在2016 年發(fā)布了第8 版甲狀腺癌分期系統(tǒng)[5]。對(duì)于年齡對(duì)臨床分期的影響，這一版本的AJCC 將分界值從45 歲調(diào)整為55 歲，其認(rèn)為小于55 歲患者的預(yù)后與小于45歲無(wú)顯著差別，并且采用此年齡節(jié)點(diǎn)可避免45～55歲的患者采用過(guò)于激進(jìn)的治療方案。但也有研究表明，兒童及青壯年患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高，陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)量更多，頸側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更大[6]。因此，即使是預(yù)后較好的年輕患者，也不能放松警惕，而應(yīng)該遵循早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療的原則，進(jìn)行個(gè)體化干預(yù)。

1.2 患者性別 與女性患者相比，男性患PTC后，預(yù)后往往相對(duì)較差。HUANG等[7]納入了99 015例分化型甲狀腺癌，經(jīng)過(guò)分析后發(fā)現(xiàn)，男性與總死亡率的增加顯著相關(guān)。此外，也有研究顯示，男性PTC 患者中頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、癌細(xì)胞體積增大、腺葉播散、晚期疾病和雙側(cè)疾病的發(fā)生率較高[8-9]。總體而言，性別是預(yù)測(cè)患者預(yù)后的一個(gè)重要指標(biāo)。男性患者發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)較高，對(duì)于此類患者，應(yīng)采用更為積極的治療方式，以獲得更好的預(yù)后。

1.3 家族史 家族史也是評(píng)估PTC 預(yù)后的重要指標(biāo)之一。有家族史的PTC患者，更易出現(xiàn)腫瘤多中心化、雙側(cè)生長(zhǎng)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床特征，且發(fā)病年齡更早，更易伴發(fā)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫[10-11]。另外，家族史也可作為危險(xiǎn)因素增加PTC 術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[12]。因此，在選擇臨床治療方案時(shí)，應(yīng)將家族史也納入作為參考，盡可能減少術(shù)后復(fù)發(fā)可能，延長(zhǎng)無(wú)病生存期。

2 病理學(xué)特征

臨床上，腫瘤類型、TNM分期、合并癥等都是臨床醫(yī)師在選擇治療方案及評(píng)估預(yù)后時(shí)的重要參考指標(biāo)。對(duì)PTC 而言，其臨床亞型、腫瘤特征及是否合并橋本甲狀腺炎都對(duì)腫瘤預(yù)后有著重要的影響。

2.1 乳頭狀癌各亞型 PTC亞型眾多，根據(jù)腫瘤大小、性質(zhì)、結(jié)構(gòu)、細(xì)胞種類和形狀等特征，可分為濾泡亞型、高細(xì)胞亞型、實(shí)性/梁狀亞型、柱狀細(xì)胞亞型及嗜酸細(xì)胞亞型等十余種亞型，且各種亞型之間預(yù)后并不一致[13-14]。通常來(lái)說(shuō)，普通型及濾泡亞型的PTC 預(yù)后較好，而其余特殊的病理亞型預(yù)后較差，是導(dǎo)致腫瘤體積增大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、甲狀腺外浸潤(rùn)及復(fù)發(fā)等的危險(xiǎn)因素之一[15-16]。對(duì)于特殊類型的PTC 患者，采取的治療方式應(yīng)更為積極，如加強(qiáng)促甲狀腺激素抑制治療、術(shù)后輔助放射性碘治療等，以減少?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。而普通型和濾泡型PTC預(yù)后較好，可適當(dāng)減少術(shù)后輔助治療和延長(zhǎng)隨訪間隔時(shí)間。結(jié)合患者乳頭狀癌的病理學(xué)亞型，可以更有效地協(xié)助臨床醫(yī)務(wù)人員判斷患者預(yù)后，改進(jìn)治療方式。

2.2 腫瘤特征 腫瘤特征對(duì)PTC 的重要性不言而喻。隨著臨床對(duì)于PTC 研究的不斷深入，大量證據(jù)證明，腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及甲狀腺外浸潤(rùn)等對(duì)患者的預(yù)后有著重要的影響。當(dāng)癌灶總直徑＞1 cm 時(shí)，PTC患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[17-18]。也有相關(guān)研究證明，PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移事件的發(fā)生是預(yù)后不良的高危因素[19-21]。尤其是頸側(cè)區(qū)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及初診后≥5 年才發(fā)生的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[19，22-23]，具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值。另外，一旦腫瘤發(fā)生了甲狀腺外浸潤(rùn)，生存時(shí)間也會(huì)明顯下降[24]。因此在對(duì)患者進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)充分考慮TNM分期及是否有甲狀腺外浸潤(rùn)。

2.3 合并橋本甲狀腺炎 橋本甲狀腺炎是一種在臨床上常見(jiàn)的自身免疫性甲狀腺疾病，其與PTC的關(guān)系正逐漸受到重視。許多研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)比單純PTC患者，合并有橋本甲狀腺炎的患者往往腫瘤直徑更小，腫瘤腺外浸潤(rùn)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率更低，復(fù)發(fā)更少見(jiàn)，生存時(shí)間更長(zhǎng)[25-26]。這表明，合并橋本甲狀腺炎的PTC患者發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)更低，具有更好的預(yù)后。

3 基因突變

國(guó)內(nèi)外有許多對(duì)于PTC基因的研究，然而由于費(fèi)用過(guò)高等原因，臨床上很少開(kāi)展相應(yīng)的檢測(cè)。若能對(duì)BRAF或TERT啟動(dòng)子等基因的突變進(jìn)行檢測(cè)，便可以在很大程度上提高患者預(yù)后的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。

3.1 BRAF 基因 該基因位于人類7 號(hào)染色體上，參與調(diào)節(jié)MAPK/ERK 信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，從而影響細(xì)胞分裂、分化和分泌等功能。在PTC 中，最常見(jiàn)的突變?yōu)锽RAF-V600E突變，且該突變的發(fā)生與患者的預(yù)后息息相關(guān)。發(fā)生BRAF-V600E突變的PTC患者，腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[27-28]。同時(shí)也有研究顯示，隨著年齡的增加，BRAF-V600E 突變患者PTC 侵襲性更強(qiáng)，復(fù)發(fā)率及死亡率更高[29-30]。因此BRAF-V600E突變與55歲分層協(xié)同考慮，有助于醫(yī)生做出更高效的決策，制定更合理的治療方案。

3.2 TERT 端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)是人體中一種十分重要的酶，能維持染色體的長(zhǎng)度及穩(wěn)定性，對(duì)細(xì)胞各項(xiàng)活動(dòng)具有重要的意義。TERT啟動(dòng)子突變會(huì)導(dǎo)致腫瘤體積的增大，侵襲性如甲狀腺外浸潤(rùn)、頸側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等的增加以及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的顯著升高[31]。結(jié)合TERT 啟動(dòng)子的突變，可以為PTC 的死亡風(fēng)險(xiǎn)分層和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供更多更有效的參考。

3.3 其他基因 BRAF 基因和TERT啟動(dòng)子突變?cè)谂R床上最為常見(jiàn)，因此也是研究的最多的突變類型。除此之外，還有許多突變對(duì)PTC的預(yù)后有不同程度的影響。AVDALYANA 等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，Hsp70 蛋白的核易位與病程分期及預(yù)后有關(guān)。另外也有研究顯示，Hsa_circ_00394114 及METTL3 等的表達(dá)都與PTC的發(fā)展及侵襲顯著相關(guān)[33-34]。許多與PTC不良預(yù)后有關(guān)的生物學(xué)因素仍有待繼續(xù)發(fā)掘，以便為預(yù)后不良的PTC患者提供更多治療方案，獲得更有效的治療效果。

4 血清學(xué)指標(biāo)

臨床上對(duì)于PTC患者，會(huì)常規(guī)進(jìn)行血液學(xué)方面的檢查，如血常規(guī)、甲狀腺功能等。近年來(lái)一些研究發(fā)現(xiàn)，它們與PTC的預(yù)后也有著一定的聯(lián)系。

4.1 炎癥指標(biāo) 研究表明，炎癥因子在PTC的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，也起著重要的作用[35]。血小板和淋巴細(xì)胞比值(PLR)、外周血中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值(NLR)以及C 反應(yīng)蛋白(CRP)都是炎癥相關(guān)指標(biāo)。一直以來(lái)，PTC患者術(shù)前炎癥指標(biāo)(NLR、PLR、CRP)與臨床特征的關(guān)聯(lián)及其對(duì)患者術(shù)后療效的預(yù)判價(jià)值都容易被人忽視。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前NLR、PLR、CRP 值都與PTC的腫瘤大小、腫瘤轉(zhuǎn)移等臨床特征呈正相關(guān)關(guān)系，而且術(shù)前低NLR、低PLR、低CRP值預(yù)示著患者復(fù)發(fā)率更低，預(yù)后更好，術(shù)后療效更佳[36-37]。為提高治療效果及生存質(zhì)量，應(yīng)充分考慮炎癥因子對(duì)PTC患者的影響。

4.2 甲功相關(guān)指標(biāo) PTC 患者術(shù)后常規(guī)需要檢測(cè)甲功相關(guān)指標(biāo)，包括游離三碘甲狀原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、甲狀腺球蛋白(Tg)、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)和抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)等。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后TgAb的變化與PTC 患者的復(fù)發(fā)及臨床結(jié)局有關(guān)，TgAb 水平越高、TSH 水平越低，非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移PTC 患者的預(yù)后就越差[38-40]。因此對(duì)于甲功的高度重視，不僅能改善患者的能量代謝狀態(tài)，還可以減少PTC 復(fù)發(fā)概率，提高生活質(zhì)量。

5 小結(jié)

目前，PTC 仍然是臨床上一種常見(jiàn)的疾病，其臨床治療效果及治療后生存質(zhì)量大多較好，但仍有部分患者會(huì)出現(xiàn)預(yù)后不良的情況。影響PTC 不良事件發(fā)生的因素較多，且各學(xué)者觀點(diǎn)略有不同，能否準(zhǔn)確預(yù)測(cè)PTC患者的預(yù)后，會(huì)影響到臨床決策的制定和患者對(duì)治愈疾病的信心。在治療前，可根據(jù)患者年齡、性別、是否有家族史、是否合并橋本甲狀腺炎、炎癥指標(biāo)等進(jìn)行第一次評(píng)估，從而制定相應(yīng)的治療策略，最大程度減少治療的風(fēng)險(xiǎn)，避免過(guò)度治療或治療力度不足；在治療時(shí)，則可以結(jié)合患者腫瘤亞型、病灶大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況及是否有相關(guān)基因突變等進(jìn)行再一次評(píng)估，以便及時(shí)調(diào)整治療方案，爭(zhēng)取獲得更好的治療效果；在治療后，還可以根據(jù)甲功情況、患者依從度等方面進(jìn)行評(píng)估，從而制定相應(yīng)的隨訪及臨床管理策略，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理復(fù)發(fā)等預(yù)后不良事件。總之，若能通過(guò)收集患者的臨床病理資料以及基因?qū)W和相關(guān)血液學(xué)指標(biāo)，篩選出具有高危因素的病例，就可以做到個(gè)體化、精準(zhǔn)化治療，盡量提高患者術(shù)后的生存質(zhì)量，使患者獲得最大利益。