國內外患者報告結局的應用現狀與研究進展

史釗 ，竇蕾 ，李順平 ，4*

臨床結局評估（clinical outcomes assessment，COA）是對患者的感受、功能狀況等進行評估，主要包括患者報告結局（patient-reported outcome，PRO）、醫生報告結局（clinician-reported outcome，ClinRO）、觀察者報告結局（observer-reported outcome，ObsRO）和表現結局（performance outcome，PerfO）4種類型［1］。隨著個體化醫學模式的發展和以患者為中心醫療理念的推動，患者在衛生決策中的地位和作用愈發凸顯，PRO日益受到重視。PRO為直接來自患者報告的自身健康狀況、功能狀態及治療感受等方面的信息，不包括醫護人員及其他人員的解釋［2］。PRO報告的主要內容包括患者的癥狀、功能狀態、健康相關生命質量（health-related quality of life，HRQoL）、健康行為、健康偏好、治療滿意度和醫患溝通情況等，可通過定性訪談、自評量表、患者日常生活日志等方式進行收集［3-4］。近年來，PRO已被廣泛應用于臨床效果評估、藥品審評審批、衛生技術評估等領域［5-7］。目前國內已有PRO的相關介紹與綜述研究［3-4，8-9］，但仍缺乏對PRO應用現狀及發展趨勢的系統總結與全面梳理。本研究旨在全面梳理國內外PRO的前沿進展與發展趨勢，以期為國內PRO的研究與應用提供參考與借鑒。

1 PRO的國際應用經驗及研究進展

1.1 PRO的國際應用現狀

1.1.1 藥品審評審批與藥械監管 20世紀80年代，PRO作為終點指標開始被應用于藥物臨床試驗［10-11］。2005年，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）推薦在藥品評價中使用有關HRQoL的指標［12］。2006年，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）出臺《關于PRO應用于新藥研發和療效評價的指南草案》［13］，經過3年公開征求意見，于2009年正式發布，該指南明確規定在臨床療效評價與藥物試驗報告中應包含患者自我報告的健康結果指標［2］。該指南將PRO納入藥品審評審批與監管政策，該事件在PRO發展史上具有“里程碑”意義。2008年，EMA發布生物指標的專業資格審核項目，以審批臨床試驗重點結局，其用到的健康結果測量工具包括現存和新開發的量表［11，14］。2011年，用于治療骨髓纖維化的新藥蘆可替尼（Ruxolitinib）上市前臨床研究使用PRO數據作為次要結局指標，在美國獲批上市，成為首個使用PRO相關數據作為療效評價證據獲批的抗腫瘤新藥［15-16］。目前PRO在全球藥品審評審批等領域得到廣泛應用，2016—2020年FDA審評審批通過的藥品中，約26%的藥品療效評價指標包括PRO內容［17］，2008—2012年EMA審評審批通過的藥品中，藥品療效評價包含PRO測量內容的比例達到46%［18］。

2016年以來，美國先后發布《21世紀治愈法案》和《以患者為中心的藥物研發指南》等系列文件［1］，致力于推動收集患者體驗數據及相關信息，并將其應用于藥物研發與審評審批，進而促進藥品和醫療器械的價值評估，最大限度地發揮患者報告數據在監管決策中的作用。同時，美國FDA啟動COA工具資格認定工作，截至2022年8月，FDA認定的COA測量工具均為PRO工具，涉及慢性心力衰竭、重度抑郁癥、腸易激綜合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病伴急性細菌性慢性支氣管炎、非小細胞肺癌等疾病［10，19］。

1.1.2 醫療服務質量評價 目前，PRO還被應用于臨床治療效果評估與醫療服務質量評價。以英國為例，英國國家醫療服務體系（National Health Service，NHS）將PRO納入結局框架，作為醫療機構年度質量測算項目之一，即收集接受髖關節置換術、膝關節置換術、腹股溝疝手術、靜脈曲張手術等患者的PRO數據，用于評估醫療機構的醫療服務質量［4，20］。

1.1.3 衛生技術評估與藥物經濟學評價 衛生技術評估（health technology assessment，HTA）逐漸成為衛生決策的重要工具。英國國家衛生與保健卓越研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）、美國FDA等機構將患者偏好信息（patient preference information，PPI）分別納入衛生技術綜合評價體系和藥品審評審批，確保決策盡可能符合患者喜好與需求［21-22］。目前，患者健康偏好信息已被應用于藥物研發與臨床技術路徑開發，用于指導臨床試驗選擇合適的結局終點，為監管機構提供利益風險評估信息，為衛生技術評估機構提供報銷決策等信息，進而為政府部門全面決策提供附加參考信息［21-22］。

健康效用值（health state utility，HSU）能反映患者對某種健康狀態的偏好程度，是PRO測量的重要內容之一，已被廣泛應用于各國衛生技術評估與藥物經濟學評價的實踐［6，23］。多屬性健康效用量表（Multi-attribute Utility Instrument，MAUI）被廣泛應用于HSU的測量［24］。截至2020年，全球已有35個國家和地區的藥物經濟學指南對 MAUI進行重點推薦［23，25］。

1.2 PRO的國際研究進展

1.2.1 PRO測量系統逐漸完善并應用于臨床與護理實踐為了提高PRO測量的科學性和系統性，促進PRO應用場景的靈活性和多元化，PRO測量系統快速發展并得到廣泛應用。2004年，美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）聯合斯坦福大學、杜克大學、華盛頓大學等六大研究組織和西北大學數據協調中心等機構，運用項目反應理論和計算機輔助測試（Computer Adaptive Test，CAT）研制患者報告結局信息系統（Patient-reported Outcomes Measurement Information System，PROMIS），收集患者自我報告的生理、心理和社會等方面信息，并將其作為臨床治療效果評估的結局指標［26-27］。2018年，DEWITT等［28］構建了基于美國人群偏好的PROMIS健康效用積分體系（PROMISPreference，PROPr），為健康效用測量提供了新選擇。

1.2.2 國際健康效用測量工具研制取得新進展 目前在健康效用測量領域，五維健康量表（EQ-5D）、六維健康調查簡表（SF-6D）等普適性健康效用量表已被廣泛應用于臨床效果評估與衛生經濟學評價等［6，23］。2017年，英國謝菲爾德大學聯合澳大利亞、中國等成立了國際化的研究團隊，通過拓展健康測量的內涵，將HRQoL與幸福感測量相結合，2022年研制出EQ-HWB（EQ Health and Wellbeing）量表［29-31］這一國際化、跨文化比較的健康測量新工具。

1.2.3 兒童和青少年健康測量工具不斷優化與發展 由于兒童和青少年處于快速生長發育階段，兒童和青少年的健康測量一直是PRO研究的熱點。兒童生存質量測定量表體系（PedsQLTM）等普適性HRQoL量表及兒童九維健康效用量表（CHU9D）、兒童及青少年版五維健康量表（EQ-5D-Y）等普適性健康效用量表在兒童和青少年健康測量中得到了廣泛應用［32-33］，EQ-5D-Y積分體系的逐步建立［34-37］，更是為兒童和青少年人群的衛生經濟學評價提供了合適的選擇。

1.2.4 PRO測量工具的質量評價逐漸完善并得到廣泛應用 由于PRO測量工具種類繁雜且質量不一，PRO測量工具的質量評價與選擇越來越受到重視。為科學規范地開發和選擇PRO測量工具，20世紀90年代以來研究者相繼研發了醫療結局信托科學咨詢委員會標準（MOT-SAC）、患者報告結局測量評估（EMPRO）、選擇健康測量工具的統一標準（COSMIN）等多個應用較為廣泛的PRO測量工具評價標準［38］，其中COSMIN是目前國際上應用最為廣泛、認可度最高的質量評價標準［39-41］。

2 PRO的國內應用現狀及研究進展

2.1 PRO相關的國內政策與實踐

2.1.1 真實世界研究與藥品審評審批 2020年和2021年，國家藥品監督管理局分別發布《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》和《用于產生真實世界證據的真實世界數據指導原則（試行）》，將PRO作為十大真實世界數據常見來源之一［42-43］。2021年，國家藥品監督管理局藥品審評中心相繼發布《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》［44］和《罕見疾病藥物臨床研發技術指導原則》［45］，鼓勵在罕見病、抗腫瘤等藥物研發中應用PRO，以反映藥物對患者生命質量、體驗的改善及其臨床價值，并鼓勵將PRO作為主要終點的重要支持性數據。2022年1月，國家藥品監督管理局藥品審評中心正式發布《患者報告結局在藥物臨床研發中應用的指導原則（試行）》，將PRO作為我國藥品審評審批的重要指標之一［46］，這是國內首次專門出臺PRO應用指導原則，對我國PRO研究與應用具有“里程碑”意義。

2022年8月，國家藥品監督管理局藥品審評中心發布了《以患者為中心的臨床試驗獲益-風險評估技術指導原則（征求意見稿）》等3個臨床試驗相關的指導原則［47-49］，該系列指導原則從臨床試驗的設計到實施都緊密圍繞以患者為中心的藥物研發原則，倡導以患者需求為出發點，將有意義的患者體驗數據納入臨床試驗，從而更好地凸顯藥品的臨床價值。2010—2020年我國開展的干預性臨床試驗中，29.7%將PRO作為主要或次要結局指標［50］。由此可見，PRO已成為我國藥品監管決策與價值評估的重要支撐。

2.1.2 國家醫保藥品目錄動態調整 2018年國家醫療保障局成立以來，藥物經濟學評價已成為國家醫保藥品目錄準入決策的關鍵證據［51］。成本-效用分析是藥物經濟學評價的主要方法，HSU是成本-效用分析的基礎和關鍵，同時也是直接影響衛生決策的重要參數。《中國藥物經濟學評價指南（2020版）》推薦優先使用三水平五維健康量表（EQ-5D-3L）、五水平五維健康量表（EQ-5D-5L）和六維健康調查簡表（SF-6D）等普適性健康效用量表［25］。

2.1.3 藥品臨床綜合評價 2021年國家衛生健康委正式發布《藥品臨床綜合評價管理指南（2021年版試行）》，旨在對藥物安全性、有效性、經濟性、創新性、適宜性、可及性等維度進行全面分析與綜合研判，為完善國家藥物政策、保障臨床基本用藥供應與合理使用提供循證證據和專業性衛生技術評估支撐［52］。其中，有效性評價的核心指標主要包括生存時長和生命質量兩大類，生命質量相關指標中包含HRQoL和HSU。由此可見，PRO已成為我國藥品臨床綜合評價中健康收益的重要指標，為藥品臨床價值評價提供了嶄新視角。

2.2 PRO的國內研究新進展

2.2.1 將國際成熟PRO測量工具引入國內及本土化PRO測量工具研制 我國學者積極引進并漢化國際上成熟的PRO量表，國際上廣泛應用的歐洲癌癥研究治療組織（EORTC）開發的癌癥患者生命質量測定量表體系（EORTC QLQ-C30）［53］、糖尿病患者生命質量量表（DQOL）［54］、成人可行能力生命質量量表（ICECAP-A）［55-56］、六維健康調查簡表第二版（SF-6Dv2）［57］等已被引入國內。同時國內學者也在積極研制本土化測量工具，近年來我國自主研制了癌癥患者［58-59］和慢性病患者［60］生命質量系列測定量表、乙肝患者生命質量量表［61］等，以及多個具有中醫藥特色的PRO測量工具［62］。山東大學等研究團隊正在研制中國不孕不育患者HRQoL量表，在國家人口發展戰略與中西方生育觀念差異的背景下，探索開發中國不孕不育患者的本土化健康測量工具［63］。

2.2.2 基于中國人群的健康效用積分體系構建與健康效用測量工具研制 目前國內正在積極開展HSU本土化的測量研究，自2014年以來相繼建立了EQ-5D-3L［64-66］、EQ-5D-5L［67］、SF-6Dv2［68］、CHU9D［69］等普適性健康效用量表，基于中國人群的效用積分體系，為藥物經濟學模型提供了本土化的健康效用積分體系。2019年，國家衛生健康委衛生發展研究中心聯合加拿大麥克馬斯特大學、天津大學等組建了中國健康結果測量聯盟，現已啟動基于中國人群和中華社會文化背景的健康結果測量研究，開始進行中國人群普適性健康效用量表、心血管患者等疾病特異性健康效用量表的研制與開發［70］。2022年，北京中醫藥大學等研究團隊基于中醫理論和中醫健康觀開發了中醫生命質量評價量表（CQ-11D），并且采用伴有生存時間的離散選擇實驗（DCETTO）的方法構建了基于中國人群的健康效用積分體系，為我國中醫藥領域的經濟學評價提供了本土化的健康效用測量工具［71-72］。

2.2.3 國內PRO相關的學術組織和科研機構相繼成立

近年來國內PRO研究相關的學術機構與學術組織也相繼成立：2019年復旦大學患者報告結局測量系統國際聯盟中國中心成立，該中心圍繞PROMIS中文版翻譯、臨床應用與實踐等開展系列研究［73］；2020年山東大學健康偏好研究中心成立，作為全國首家健康偏好研究領域的校級科研平臺，該中心致力于PRO測量及健康偏好的方法學與應用研究；2021年3月中華預防醫學會健康測量與評價專業委員會成立，為全國健康結果測量研究者搭建了良好的學術平臺，有助于開展高層次學術研討與學術交流，也將促進健康結果測量的新理論、新技術和新方法的推廣與應用。

3 我國PRO研究的發展趨勢與展望

隨著以患者為中心的藥物研發、醫療衛生服務理念和實踐的不斷發展，以及國家各項衛生政策的積極倡導，我國PRO的研究與應用進入了快速發展的黃金階段。但是PRO在我國衛生監管決策與臨床實踐等領域的應用仍處于起步階段，未來在PRO研究與實踐應用層面仍有較大的提升空間。

3.1 加強本土化PRO工具的研制與開發 目前我國已研制了部分PRO測量工具，但是國內量表仍相對較少，主要以翻譯、漢化國外量表為主。由于中西方人群健康偏好與觀念等存在明顯差異［74-75］，所以一方面要積極引進部分國外成熟的量表，另一方面也要形成本土化的測量工具，同時要注重PRO工具的研制質量與規范性。此外，還要加強高質量本土化PRO數據收集，研究設計時要充分考慮患者的代表性，同時選擇合適有效的PRO測量工具，并盡可能結合疾病的臨床分期開展長期隊列隨訪研究。

3.2 重視PRO與臨床實踐相結合 未來要加強PRO與臨床實踐的結合，目前國內正逐步開展相關探索。2022年1月，四川省腫瘤醫院開展了PRO應用于肺癌患者術后臨床癥狀管理的多中心隨機對照試驗［76］，研究發現基于PRO主動癥狀管理的模式可以有效減少患者并發癥，降低就診次數與診療費用。該研究為國內開拓性地基于PRO進行的圍術期全程管理的研究，同時也是國內將PRO應用于臨床實踐的成功典范。未來應探索與嘗試更多的路徑與模式，尤其是針對癌癥、精神疾病、罕見病等疾病人群。基于PRO的疾病癥狀評估與慢性病管理，可為臨床與護理實踐提供更多有效信息，也將彌補實驗室生理生化等客觀指標的不足，提高患者生命質量。

3.3 積極開展電子患者報告結局（electronic patient reported outcome，ePRO）的探索與嘗試 隨著數字化技術的成熟及新型冠狀病毒感染疫情防控要求的不斷變化，ePRO的應用將會逐漸普及，其在數據收集的高效性、實時性、靈活性和患者隱私保護等方面均具有明顯優勢［77］。2021年4月，國家藥品監督管理局藥品審評中心發布的《用于產生真實世界證據的真實世界數據指導原則（試行）》提到要加強ePRO應用，在臨床實踐中應將PRO與電子病歷系統對接并形成患者層面的完整數據流［43］。未來我國應逐步建立ePRO信息平臺，開發智能手機、平板電腦、計算機等多種應用場景的ePRO數據收集平臺。同時針對老年人或不同疾病人群，通過可穿戴醫療設備、醫療相關微型傳感器等數字信息化驅動的實時數據采集系統的聯合應用，提供多元化數據收集模式［78］。此外，ePRO在應用時需進行紙質PRO工具的電子化遷移及等效性檢驗，同時注重數據采集、存儲、傳輸、讀取權限等安全性和數據質量等問題，我國也應制定ePRO使用的相關行業標準或指南，從而提升數據收集的規范性和科學性［46，78］。

3.4 促進PRO研究學科間交叉及研究內容的深化 在學科發展上，流行病與衛生統計學、社會醫學、中醫學、藥物經濟學、臨床醫學、護理學等學科都在開展PRO的相關研究，但是各個學科研究較為獨立、缺少交流，并且缺乏系統研究。今后應積極開展高水平的學術研討，促進學科間的交流與融合。在研究內容上，目前我國PRO研究主要側重生命質量的相關研究，缺少患者依從性、健康偏好、醫患溝通、治療滿意度、患者功能狀態評估等方面的研究，今后應圍繞以患者為中心的服務模式，積極探索多視角、多領域的PRO研究，以更好地服務臨床決策，提高醫療服務質量和患者滿意度。

綜上，在衛生決策中傾聽患者聲音和關注患者體驗，既是尊重醫學倫理原則的基本體現，也是提升醫療服務質量和患者滿意度的必由之路。近年來我國出臺了多項PRO相關政策，同時開展了廣泛的實踐與探索，藥品監管部門、醫保部門、衛生健康委等部門均從不同角度關注PRO的研究與應用。但是目前我國PRO研究與應用水平仍有待進一步提高，學術界、產業界、臨床機構等應加強協作，促進PRO研究與應用的有機結合，更好地服務衛生決策；同時加強國際交流與合作，積極引進國際前沿理念與先進技術，促進我國PRO研究水平不斷提升。

作者貢獻：史釗、李順平進行文章的構思與設計；史釗進行文獻收集與整理；史釗、竇蕾、李順平負責結果的分析與解釋、論文撰寫與修訂；李順平負責文章的可行性分析，并對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。