子癇前期患者相關生化指標的研究進展

馬夢茹，吳勝軍，趙宗霞，高海燕

（西安醫學院第二附屬醫院婦產科1，內分泌科2，陜西 西安 710038）

子癇前期（preeclampsia）是指妊娠前無高血壓，在妊娠20 周后出現高血壓、蛋白尿為主要臨床表現的妊娠特有疾病，其病情呈可持續性發展，可伴有多臟器或多系統損害，導致母嬰出現不同程度的并發癥，如胎盤早剝、產后出血、低蛋白血癥和胎兒生長受限等[1]。據世界衛生組織統計[2]，21 世紀導致孕產婦死亡的原因中妊娠期高血壓占14%，妊娠期高血壓疾病中子癇前期占50%。全球每年有76 000 名婦女和500 000 名嬰兒死于子癇前期；此外，與發達國家相比，發展中國家與不發達國家的婦女發生子癇前期的風險更高[3]。子癇前期病因復雜，目前存在多種學說，其中血管內皮細胞激化及損傷是中心環節，免疫炎癥過度激活及脂質代謝異常可能會激活血管內皮細胞，而內皮細胞損傷又會累及多個器官系統，引起一系列生化指標改變[4，5]。故本文對與子癇前期相關生化指標進行綜述，以期為子癇前期臨床預測及診治提供參考依據。

1 血脂

妊娠是婦女特有的一種特殊的生理階段。正常妊娠時，為維持孕產婦生理性變化及胎兒生長發育的需求，孕婦血脂水平會隨著妊娠時間發生相應變化。研究表明[6]，血脂水平在妊娠9～13 周開始呈上升趨勢，至31～36 周達高峰，并于產后24 h 開始下降，直至產后4～6 周恢復正常，其中以血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、血清三酰甘油（triglycerides，TG）變化最為明顯，TG 在妊娠期間可增加至非妊娠水平的2～4 倍，TC 可增加25%～50%。與原發性高血壓類似，載脂蛋白B/ 載脂蛋白A（Apo B/Apo A）和低密度脂蛋白/高密度脂蛋白（LDLC/HDLC）是動脈粥樣硬化危險因素。正常妊娠時，雖然母體體內血脂會發生周期性變化，但血脂中致血管動脈粥樣硬化因素與抗血管粥樣硬化因素保持動態平衡[7]，當該平衡被打破后則會導致動脈粥樣硬化。母體內LDLC、TC 及TG 過度增加時，會刺激內皮細胞合成血栓素及血管平滑肌細胞內的鈣離子增加，從而導致血管痙攣，進一步促進血壓升高[8]。LDLC、TG 明顯增加時，脂質過氧化物和氧自由基增加，加劇脂質過氧化反應，損傷內皮細胞，引起一氧化氮合成障礙，從而干擾前列腺素合成，導致血管平滑肌痙攣及動脈粥樣硬化。而HDLC 可將肝外組織中的膽固醇運輸至肝內進行代謝，維持組織內及血液內膽固醇相對穩定，從而起到抗動脈粥樣硬化的作用[9]。因此，脂質可能是導致血管內皮障礙的因素之一，LDLC、TG 明顯增加及HDLC 降低共同參與了子癇前期的發生。

研究發現[10]，子癇前期患者在整個妊娠周期中TC、TG、非HDLC 均會升高，在妊娠晚期HDLC 呈下降趨勢，且在子癇前期與重度子癇前期分級中TC、TG、非HDLC 與病情嚴重程度呈正相關，HDLC 與病情嚴重程度呈負相關。Poveda NE 等[11]通過研究也得出相同的結論，該研究發現，與血壓正常組的妊娠期婦女相比，子癇前期組空腹血清TC、TG、LDLC 明顯升高，HDLC 明顯降低，且重度子癇前期較子癇前期更明顯。有研究[12]通過病例對照試驗發現正常妊娠期間血脂水平隨孕周增加而升高，TC、TG、LDLC逐漸增加，而HDLC 呈下降趨勢，但LDLC/ HDLC比值無明顯變化，而子癇前期患者TC、TG、LDLC 較正常妊娠明顯升高，HDLC 明顯降低，LDLC/ HDLC比值明顯高于正常妊娠組；在重度子癇前期患者中，HDLC 進一步降低，而TC 明顯升高，使脂質更易在動脈壁積累，導致小動脈管腔狹窄，血管外周阻力增加，血壓進一步增高。邵余萍等[13]研究發現，在妊娠晚期，相對于正常妊娠組，各類型子癇前期組LDLC、Apo B、TC 水平均升高，而HDLC、Apo A 水平降低，且動脈粥樣硬化指數（AI）、Apo B/Apo A 比值和LDLC/HDLC 比值在子癇前期嚴重程度分級中有顯著統計學意義，并通過ROC 曲線下面積分析得出AI、Apo B/Apo A 和LDLC/HDLC 對早發型重度子癇前期有較好的診斷價值。

總之，血脂代謝異常參與子癇前期疾病的發生發展，且與疾病嚴重程度相關。對于產檢中出現血脂異常的孕產婦應及早進行干預，指導正確的飲食生活，降低子癇前期的發生；同時生化中血脂變化也可為子癇前期的嚴重程度提供一定的參考價值，可聯合其它相關指標對子癇前期進行預測和診斷。

2 尿酸

血清尿酸是體內嘌呤代謝形成的產物，生理濃度的尿酸對人體具有積極作用。對于孕產婦，尿酸濃度受整個妊娠期持續發生的生理變化影響。在妊娠早期，由于血容量和腎小球濾過率的增加，血清尿酸下降25%～35%；在妊娠中期，血清尿酸濃度開始升高，在足月時接近甚至超過非妊娠期婦女的血清尿酸值[14]。因此，有研究者提出應根據孕周調整血清尿酸水平的測量標準。

研究表明[15-18]，血清尿酸濃度的突然升高可能與潛在高血壓發展有關，子癇前期患者的不良妊娠結局更是與高尿酸高度相關。子癇前期是血管緊張素Ⅱ增強，敏感性紊亂所致[19]。血管緊張素Ⅱ作用增強后，激活RAS 系統，刺激子癇前期患者腎臟對尿酸鹽的重吸收增加，從而引起尿酸排泄減少，導致血清尿酸異常升高[20]。

Paula LG 等[21]研究發現，最接近分娩時期的血清尿酸值與最終分娩時診斷為子癇前期的孕產婦的不良產婦結局及不良胎兒結局顯著相關，甚至對于那些只有妊娠期高血壓而沒有蛋白尿或任何其他癥狀的先兆子癇的孕婦，尿酸也有一定的參考價值。Sakr HI 等[22]通過一項前瞻性研究發現血清尿酸不僅與子癇前期患者的不良妊娠結局有關，而且是評價子癇前期孕婦高血壓嚴重程度的敏感且可靠的指標。關于高尿酸導致孕產婦不良妊娠結局的機制，Yuan X 等[18]研究結果顯示，75%的子癇前期患者尿酸濃度呈升高趨勢，而過高濃度的尿酸可激活滋養細胞炎性小體，誘導白細胞介素-1β 生成，激活半胱天冬酶-1，從而導致胎盤功能異常等不良妊娠結局。Miller AS 等[23]研究發現，子癇前期孕婦單核細胞中核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白-1，3 炎性小體活性基因表達基礎值較非子癇前期孕婦增高，通過尿酸鹽對單核細胞刺激后，半胱天冬酶-1，白細胞介素-1β 和腫瘤壞死因子-α 水平明顯升高，這表明血清尿酸可激活核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3 炎性小體，在子癇前期的發病過程中發揮作用。

目前關于血清尿酸與子癇前期的關系仍存在爭議，但大量研究已經證明其與子癇前期高度關聯，這也為子癇前期患者的診治與預防不良妊娠結局提供了一個簡單而易于普及的思路。

3 血小板相關參數

研究表明[24，25]，懷孕是一種受控的炎癥狀態，過度的全身炎癥反應是子癇前期患者臨床表現的病理基礎。正常妊娠時的全身炎癥反應是由輔助性T 淋巴細胞1（Th1）向輔助性T 淋巴細胞2（Th2）轉變，導致Th1 細胞耐受抑制，使得母體對胎兒產生免疫耐受；而在子癇前期患者中，這種轉變呈相反方向，可導致免疫不良和過度炎癥反應[26]。

血小板及其相關參數為間接的炎癥反應指標，血管內皮細胞受損或功能失調是子癇前期特征性的病理變化之一，是炎癥反應從胎盤局部向全身擴散的載體[27]。一方面，血管內皮細胞損傷，膠原纖維暴露，血小板黏附聚集消耗血小板；另一方面，微血管痙攣使血管內皮細胞缺血缺氧，血小板破壞增加，兩方共同作用導致血小板減少[28]。而血小板數量減少可刺激骨髓增生補償血小板，新生的血小板體積較大，因此，平均血小板體積（MPV）及血小板體積分布寬度（PDW）會隨著血小板的減少而增大。子癇前期患者MPV 增大除因血小板消耗外，血小板活化所含顆粒增多、密度增加也可導致MPV 增大，且血小板活化程度越高MPV 越大[29]。因此，MPV、PDW 升高反映了子癇前期孕婦血小板消耗、破壞及活化。

研究發現[30]，MPV 和血小板計數在子癇前期患者中呈現反比趨勢，即MPV 隨著血小板計數的減少而呈現上升趨勢。國外研究表明[31]，低劑量阿司匹林可以預防子癇前期的發生，使其發病率降低17%，且對子癇前期高危孕婦的效果尤為明顯。抗血小板藥物阿司匹林正是通過抑制血小板聚集和抑制血栓素A2 生成來預防子癇前期的發生。目前臨床已將抗血小板藥物作為預防子癇前期的手段之一。因此，子癇前期患者中血小板相關參數的變化不僅對子癇前期的診斷與預測具有重要作用，而且可為子癇前期的預防與治療提供新思路。

4 中性粒細胞/淋巴細胞（NLR）

近年來，非特異性炎癥指標NLR 的研究較為廣泛，NLR 代表炎癥激活因子和炎癥調節因子之間的平衡，是急性全身炎癥的有效指標之一。在紫癜和哮喘患者中，NLR 的敏感性高于炎癥細胞的絕對計數[32，33]。基于NLR 敏感性高的優點，國內外學者開始分析其與更多疾病的關系。有研究發現[34，35]，NLR 等對冠狀動脈疾病、子癇前期、婦科及消化道惡性腫瘤的發生及預后具有重要指導價值。另外，NLR 的早期變化可以預測新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）感染的患者住院死亡率和嚴重程度[36，37]。You LJ 等[38]分析了86 名正常孕婦、33 例妊娠高血壓患者和68 例子癇前期患者外周血NLR 的差異，發現NLR 可以預測妊娠高血壓及子癇前期的進展；同時，在子癇前期患者妊娠中晚期，NLR 呈明顯升高趨勢。

對于NLR 與子癇前期的關系，Phipps EA 等[39]提出可以基于子癇前期免疫過度激活的機制進行分析：妊娠是一種受控制的炎癥狀態，同種半異體的胎兒會引起母體的免疫炎癥反應，這種反應存在于妊娠全過程，對正常妊娠的建立和維持均有利，正常妊娠時的免疫反應是由于母體接受父系來源的胎兒發育而產生的。此時，胎兒-母體產生耐受，不會影響正常妊娠，當胎兒-母體耐受性喪失后即可引發一系列妊娠疾病，而參與該免疫炎癥反應的主要細胞則以中性粒細胞為主。Yeh K 等[40]通過對正常妊娠的研究發現，正常妊娠期單核細胞和中性粒細胞數量和表面標志物活化的增加意味著中度的全身炎癥反應，其對于維持成功妊娠非常重要。Farias-Jofre M等[41]的研究進一步發現這種免疫反應在子癇前期患者中加劇并且可導致某些臨床特征性變化，其原因主要為胎盤細胞（間質細胞和滋養細胞）分泌過多的炎性細胞因子，過度激活中性粒細胞和單核細胞，最終產生異常的生物學功能。Liu D 等[42]通過研究子癇前期患者的胎盤細胞發現，胎盤釋放的滋養層微粒能有效激活中性粒細胞并觸發中性粒細胞外侵的形成，進一步損傷血管內皮細胞。因此，中性粒細胞被認為可能是連接合體滋養層和血管內皮的重要橋梁，其可在子癇前期中誘導全身炎癥反應。

Nuzzo AM 等[43]通過研究孕期小鼠的相關炎癥介質發現子癇前期小鼠的胎盤間充質干細胞可抑制淋巴細胞的增殖，影響母體免疫系統，并通過分泌可溶性因子改變免疫平衡。Kang Q 等[44]通過一項橫斷面研究發現子癇前期婦女的NLR 較高，在產前隨訪期間測量NLR 可能有助于預測高危婦女并發子癇前期的危險性。研究發現[45，46]，與健康孕婦正常妊娠相比，子癇前期孕婦和重度子癇前期孕婦的NLR 顯著升高，且NLR 與子癇前期患者收縮壓/舒張壓呈正相關關系，故推測NLR 可作為評估子癇前期病情的一項新指標。但NLR 作為一項評價子癇前期嚴重程度及預測子癇前期的一項新指標，仍需要進行多中心、大量本及對患者長期隨訪的研究，進一步證實其在預測子癇前期中的價值。

總之，NLR 作為一項檢測血常規即可獲得的指標，具有廉價、操作簡單、快速易得等優點，且該指標易于在基層醫療衛生系統開展檢測，因此具有重要的研究價值。

5 總結與展望

生化指標在子癇前期患者的病程進展及嚴重程度中具有一定的參考價值。血脂中以LDCL、TC 增高及HDCL 降低為特征性變化，且在重度子癇前期患者中該變化更為顯著，因此可通過調節血脂水平干預子癇前期的發病率；尿酸與子癇前期患者的嚴重程度密切相關，重度子癇前期患者尿酸水平顯著升高，尿酸水平與孕產婦不良妊娠結局也有一定聯系，通過監測尿酸可預測孕產婦妊娠結局，從而給予特殊干預，降低孕產婦不良妊娠結局的發生率；血小板相關參數中以血小板減少，PDW 及MPV 升高為主，通過研究血小板的變化趨勢，可以為子癇前期患者提供新的診療思路；NLR 在子癇前期中晚期患者中明顯呈升高趨勢，有望作為預測子癇前期的重要指標之一，并且該指標簡單易測，目前檢測技術相對成熟，有望成為基層醫療系統的重要監測指標。