重要藥物中間體的合成與生產工藝研究進展

＊王效杰

（1.滄州那瑞化學科技有限公司 河北 061100 2.河北省糖尿病和精神疾病藥物中間體重點實驗室 河北 061100）

在我國科學技術呈現良好進步態勢的過程中，各類醫藥被開發出來，造福于人類，對醫藥生產領域也提出了更高的要求。醫藥領域需具有精細化生產的基本特點，在行業內，完成高質量的藥物中間體生產工作，以新型、有效的醫藥中間體，作為生產藥品的主要原料，確保在生產藥物時，中間體方面不存在任何問題，才可使重要藥物的生產獲得理想的前景。結合此實際問題，針對重要藥物中間體的合成與生產工藝展開細化分析，精準把握重要藥物中間體的合成問題與生產工藝，使重要藥物中間體的合成工作獲得理想成效，提升重要藥物中間體的生產工藝水平。

1.藥物中間體的基本概念

隨著我國醫藥行業的蓬勃發展，關于藥物中間體的合成與生產問題得到了更多的關注和重視。在重要藥物的合成過程中，中間體作為關鍵化學原料和產品，有著不容忽視的顯著價值，藥物中間體生產企業擁有良好的前景。在藥業領域中，藥物中間體的基本概念，具體是指，經過對原料進行處理后，而得到的一些化工產品和化工原料，被廣泛應用于醫藥的制造流程中。這些化學成品不要求取得醫藥制造許可，在一般化工廠進行制造即可。當達到了一定級別時，藥物中間體便可廣泛應用于重要藥物的制備工作。由于處于醫藥行業產品中，以藥物中間體為關鍵環節，多被廣泛應用于重要藥物制備工藝的化學成品和化工原料。也可這樣理解，藥物中間體便是生產原料藥的重要組成因素，若缺少藥物中間體，便無法生產藥物，經過分析也便可了解到，藥物中間體對生產原料藥將起到寶貴奠基作用[1]。

針對藥物中間體的分類，可根據其實際特征，具體劃分為初級中間體、高級中間體兩個類別。初級中間體的供應商在生產工作中，主要負責生產相對簡單的中間體，執行生產活動時，所運用的合成工藝、生產流程也比較簡單。但初級中間體生產行業處在整個產業鏈的最前端，其所受到的價格壓制以及在行業內受到的競爭壓力都比較大?；诖藢嶋H情況，若是在化工市場中，原料價格產生波動，勢必會為供應商其形象產生相應的負面影響。高級中間體的供貨商與初級中間物供應商完全不同，在執行生產活動時，高級中間體供應商要具有更強的議價能力，主要原因是高級中間體供應商以生產高級中間體為主，所用到的生產工藝、生產流程也要更加繁瑣一些，憑借工藝、科技上的支持，供應商和各類跨國藥業公司有著緊密的聯系?；诖?，原料產品價格的波動，對高級中間體供貨商所產生的負面影響也是比較小的。藥業公司屬于醫藥類精細化工產業，由藥物中間體的生產廠家制造中間物，或者是原料藥粗品加工，把產品按照化工產品的類別進行分類處理，將產品銷售至制藥企業。由制藥企業對中間物質進行精煉處理后，再作為成品藥物出售。

對藥物中間體進行深入分析，發現可將藥物中間體分為兩種產品，一種是定制中間體，另一種是通用中間體，根據外包服務階段所產生的差異化特點，對藥物中間體的定制業務模式展開分類，具體可劃分為CMO和CRO這兩種模式。

在以往展開生產活動時，主要以CMO業務外包模式將生產藥物中間體的工作外包出去，運用以CMO藥物外包模式完成經營，醫藥公司方面需要將制作工作交給中間體制作方處理。中間體生產企業需購買基礎類藥物的化學原料，并對其分類處理后，生產專用醫藥原料，經過再加工處理，方可生成起始物料，為后期制作藥品奠定基礎。結合醫藥領域的持續發展形勢，為滿足市場需求，逐步生成了CDMO模式，采用CDMO模式，需發揮其實際職能，促使定制生產企業參與至客戶研發工作中，為客戶提供工藝方面的優化和改進服務。促使生產活動呈現規?；臓顟B，降低其生產成本，與CMO模式進行比較，CDMO模式具有更高的利潤率[2]。

2.藥物中間體的分析

(1)藥物中間體的生產背景

對于藥物中間體的理解，可將其劃分為在生產醫藥產品時應用的材料、原料、輔料等，實際可理解為，生產藥物時不可獲取的主要原材料。我國在生產藥物中間體方面，始終保持自給自足的狀態，獲取少數藥物中間體時，需要以進口的方式采購。在生產藥物中間體方面，我國藥物原材料資源極為豐富，原材料的購入成本也較為低廉，部分中間物也進行了出口加工。和一般化學制劑比較，藥物類中間物的生產利潤率要更高一點，且很多中小化工企業也逐步加入至醫藥中間體的制造活動之中。在藥物生產鏈中，藥物中間體的生產工作尤為重要，由于應用范圍廣泛，取得了很大的優勢，在現階段的市場經濟體系中，其發展前景也相當理想。但隨著社會主義市場發展國際化的不斷深入，對醫藥中間體生產的出口問題，逐步面臨著一定壓力，在新形勢的背景下，藥物中間體的生產問題和研究問題，需要得到有效的調整。盡管我國藥物中間體產業，始終呈現走強的趨勢，但在進行分析時，依舊可以發現，藥物中間體的利潤處于金字塔的底端?；诖?，我國藥物中間體行業，面臨著的出口渠道不暢、附加值較低、信息匱乏等多類問題，依舊需要得到有效的解決。此外，化工原料漲價和環保成本的提高，也使我國藥物中間體的生產制造行業受到一定影響。結合此類情況，針對重要藥物中間體的合成與生產工藝，需進行深入研究，促使藥物中間體生產企業形成自身核心競爭力。

(2)重要藥物中間體的研發需求

作為藥物生產過程中，最為關鍵的中間產品，藥物中間體可作為輔料、原料等多種材料應用于藥物的生產。和常規藥品進行比較可明顯發現，藥物中間體有著較為明顯的差別?；ぴ献鳛樗幬锷a中的關鍵原料，有著技術密集度較高、附加值較大等多種特點，其用途相對來說也比較專業，需要展開精細化的生產。在執行生產活動時，行業需要以高質量的生產工藝，進行一系列生產活動。通過發揮藥物中間體的實際價值，可滿足藥品的生產需求，并能推動醫藥技術的進步和發展。處于新形勢，比較常用的醫藥中間體包括手性化合物、雜環化合物、生物化合物和維生素類藥物等。從廣義范圍而言，大部分醫藥中間體的制造商，已掌握了較為完善的制備方法，可以實現規?；?、大范圍的制備[3]。

3.藥物中間體的合成及生產工藝分析

(1)藥物中間體的合成工藝

在生產藥物中間體時，可結合藥物中間體的實際特性，采用多種方式執行生產活動，具體所采用的生產手段被業內人士稱為生產工藝。生產時，需選擇相應的原料，結合不同的原料，也應當選擇不同的操作方法，以此為基準，最終生成不同的工藝。在研制新藥時，需要先在實驗室中操作合成工藝是否可滿足生產需求，在確保合成工藝的合理性后，進行生產活動，最終完成藥物中間體的生產工序。

在生產藥物中間體時，需根據生產規模的基本特點，從工業化的角度出發，根據實際情況，選擇合成時所要用到的工藝，確保經過工藝處理后，所合成的藥物中間體達到最優質量，并有效控制合成成本。

①中間體的描述。本文結合藥物中間體的合成問題展開探究，具體運用復方藥奈妥吡坦的中間體進行舉例。作為神經激肽的受體拮抗劑，復方藥奈妥吡坦在預防癌癥化療時產生的不良反應方面，具有非常寶貴的用藥價值?；诖?，復方藥奈妥吡坦是重要藥物類別中的典型藥物中間體，具有實質性研究價值。

②選擇合成路線。針對藥物中間體的原料特點，仔細分析采用何種合成路線，研究后，發現可采用6-氯鹽酸進行合成處理，具體完成一系列步驟，如縮合、加成、氧化、縮合等，完成中間體的合成處理。在合成藥物中間體時，需要利用格式試劑展開加成處理，所獲得的產物收率不高，需要將其放置于THF溶液中進行氧化處理，再利用高錳酸鉀這類氧化劑，產生副產物。此工藝過程極為繁瑣，也容易產生極高的環保成本，也需要耗費一定的合成成本，不利于控制成功，基于此實際問題，在應用此藥物中間體制作藥品時，也會使癌癥藥物的價值變高。

采用2-氯乙酰胺合成藥物中間體，需要先與吡啶產生反應，產生鹽化狀態后，將其添加于鄰甲基苯甲醛及氰基乙酸甲酯中，產生縮合、加成反應。在環化后，獲得吡啶內鹽。轉化后，獲得二氯吡啶，以水解、溴化、重排等方式進行處理之后，獲得合成后得到的藥物中間體。此合成工藝的步驟較為繁瑣，應用的催化劑價格也比較高，產生的污染過多。

采用2-氯5-硝基吡啶展開合成處理，使用氨基取代催化、電化等技術，在整個合成過程中，也存在著多種多樣的缺陷，如，合成工藝路線較長，應用的原料成本較高，難以滿足生產活動的基本需求。

采用N-叔丁基-6-氯煙酰胺進行合成，使用疊縮工藝完成合成工作，使其產生反應，結合工藝路線的角度進行觀察，可發現，采用6-氯煙酰胺的合成工藝，與前面提到的工藝有所差別，應用疊縮工藝進行合成作業，可刪減多類反應環節，合成工藝過程較為簡潔，整個合成作業均處于便捷的狀態，有效提升中間體的收率，加速操作進程。

③合成工藝分析。通過使用疊縮工藝合成藥物中間體，需要將未純化粗產物放入反應中，不必進行產物純化處理。在進行生產活動時，多次展開活性成分的分離、純化處理，所消耗的成本，需占據整個工藝的50%～75%。基于常規的藥物合成過程，易出現活性物質或是流失中間體，應用疊縮工藝進行合成處理，可有效解決上述問題，并提升生產率，縮短工藝周期。對于工作人員來講，采用此工藝進行中間體的合成處理，也能提供有效的安全防護。

在應用此工藝進行重要藥物的合成處理時，應當確保副產物和產物放置于不同溶劑當中進行處理，對其數據展開分析。在篩選后，所獲得的產物進行析出。在觀察實際生產過程時，可精準發現，合成藥物中間體，可采用i-PrOAc和正乙烷混合溶劑，使得各步產物得到分離、純化和重結晶[4]。各工藝步驟進行串聯后，也可生成較為徹底的反應，在反應的過程中，所生成的負產物和產物處于液態形式，存在明顯理化差別，受到的雜質影響有限。通過采用簡潔的過濾操作，去除其中存在的雜質。根據合成效果進行觀察，可發現，所獲得的中間體達到67.4%，純度方面則要超出98%，應用此工藝不需要配備一些額外設備。工藝改動幅度較小，簡單操作便可獲得質量達到標準要求的產品。從總體的角度來看，可有效解決中間體流失問題，原料損耗降低，更利于滿足企業進行批量生產的基本需求[5]。

(2)合成工藝技術的分類

①合成技術。A.縮合技術。采用縮合技術執行藥物中間體的生產工作，此工藝可獲得良好的應用成效。使用縮和技術生產藥物中間體，具體是指，在生產過程中，將兩個以上的有機化合物分子進行有機結合，產生反應、產生相互作用后，生成新的大分子。釋放醇和水這類小分子，應用含有活潑氫的化合物，與羧基化合物生成反應。在進行合成時，主要產生氨基鉀化反應，含有活潑氧的原子化合物與甲醛和氨質檢產生新反應。在氫原子被α氨甲基取代的背景下，生成β氨基酮類的化合物。此物質屬于Mannich堿，此反應過程可稱為Mannich反應。使用縮合技術，可生成類似于咪唑、氨氯地平等雜環化合物類藥物中間體[6]。B.定向硝化技術。采用定向硝化技術生產藥物中間體，可達到理想的生產成效。使用定向硝化技術進行生產活動，其工藝形式具體指的是，應用載體或非載體區域，展開硝化處理后，調整本體方向、稠化異構體比例。使用中性酸進行硝化反應時，可有效避免產生污染問題，保證合成成本達到預期的目標，踐行綠色發展的基本理念。例如，在合成撲熱息痛所需要的中間體時，可展開氨基苯酚PAP中間體的生產工作，結合此藥物的特點，展開生產活動時，可應用定向硝化技術作為主要工藝。若在生產過程中，將氯苯作為原料，則需要經過酸化、硝化后，獲得撲熱息痛所要用到的藥物中間體。若將苯酚作為原料，需使用硫化堿展開硝化還原處理，獲得氨基苯酚，進行催化氫解后，獲取藥物中間體。我國作為陣痛清熱藥物的生產大國，在定向硝化技術的應用方面，已經呈現了極為成熟的狀態。

②分離提純技術。結合藥物中間體的生產問題，具體可采用物理處理的方法，生產藥物中間體。在現階段，展開藥物中間體的生產工作時，具體可采用膜分離技術，處理中間體后，獲取高濃度的物質。使用此技術展開合成工作，可發揮此技術操作簡單、降低合成成本等多類優勢。例如，處理含有1%～25%的鹽的中間體材料時，結合其實際特點，可應用超濾膜和微濾膜進行濾除，濾除處于溶液中的膠體有機物，或是大分子顆粒，完成以上步驟后，以循環冷卻水處理原料液，使其保持冷卻撞他。原料液溫度維持在10～25℃，可展開納濾恒容脫鹽處理，并采用增壓泵展開增壓處理，完成洗鹽和濃縮處理工作。在此過程中，結合實際需求，選擇合成過程中濾除的有價值物質，有效降低合成時所需要耗費的成本。

4.結束語

綜上所述，在藥物中間體的合成過程中，結合不同的藥物中間體，具體可應用多種合成工藝完成合成處理，在實際生產活動中，需結合生產需求進行選擇，確保所應用的合成工藝，真正滿足藥物中間體的合成需求，最終獲得理想的合成成效。在我國藥品中間體呈現高速發展狀態、快速更新形勢的過程中，所采用的合成方式也應得到有效的創新，相關領域工作人員應當對此問題進行細化研究，精準把握藥物中間體的合成方向，選擇合成工藝路線合成藥物中間體，提高生產效率，有效控制合成成本，真正滿足化工生產的精細化生產要求，促使我國藥物生產領域得到良性的發展。