骨轉換標志物檢測對骨質疏松治療的意義

●荊州市第二人民醫院主任醫師 羅光榮

隨著人口老齡化程度的加劇，骨質疏松已成為我國面臨的重要公共健康問題。近年來，隨著骨質疏松癥和代謝性骨病研究的不斷深入，骨轉換標志物（BTMs）在多種骨骼疾病的診斷與鑒別診斷、骨折風險預測、藥物療效評價等方面的價值日益凸顯，尤其是其中的血清1 型原膠原N-端前肽（P1NP）和骨吸收標志物1 型膠原交聯C-末端肽（β-CTX）的檢測，在抗骨質疏松治療中的意義重大。

骨轉換標志物有哪些？

臨床常用的骨代謝標志物主要包括三類：一般生化標志物、骨代謝調控激素、骨轉換標志物（BTMs）。一般生化標志物包括血鈣、血磷、尿鈣、尿磷；骨代謝調控激素包括維生素D及其代謝產物、甲狀旁腺素（PTH）以及成纖維生長因子23（FGF23）；骨轉換標志物（BTMs）可分為骨形成標志物和骨吸收標志物，是由成骨細胞和破骨細胞生成并分泌到血液循環中，在外周靜脈可取血進行測量。

骨轉換標志物種類

骨轉換與骨質疏松有什么關系？

成骨細胞和破骨細胞是骨代謝過程中重要的核心細胞，前者形成新骨，后者吸收舊骨。這種骨質新陳代謝稱為“骨轉換”，即破骨細胞吸收、去除舊骨——骨吸收；成骨細胞礦化、重塑生成新骨——骨形成。當破骨細胞吸收舊骨形成了骨吸收陷窩，成骨細胞就跟著去礦化重塑，生成新骨去填補這個陷窩，周而復始，輪番操作，再塑骨骼。這種骨骼代謝狀況及骨骼更新過程稱為骨轉換。

正常情況下，骨形成與骨吸收是平衡的，因此骨量保持穩定，當骨吸收及骨形成失衡時，常常導致多種骨骼疾病。如果破骨細胞的活力大于成骨細胞，吸收大于生成，就會出現骨礦化異常：①首先出現海綿骨骨小梁數目及大小減少——骨量減少；②接著會出現骨皮質密度變薄，骨小梁破壞——骨組織疏松變形，直到骨脆性增加，荷載功能減弱，就易發生骨折，出現脊柱畸形（脊柱骨折）、非重力脆性骨折。

評估骨轉換最靈敏的標志物是什么？

在上表骨形成與骨吸收標志物中，國際骨質疏松基金會（IOF）推薦I 型原膠原N-端前肽（P1NP）和血清1 型膠原交聯C-末端肽（β-CTX）是敏感性較好的2個指標，可作為評估骨轉換水平的參考標志物。前者是成骨細胞合成型膠原過程中的產物，是一種骨形成標志物，后者是破骨細胞分解型膠原后的產物，是一種骨吸收標志物。

研究發現，β-CTX 和P1NP 較高的老年人，其髖部和腰椎的骨密度較低，而且β-CTX 和P1NP 水平增長越快，其髖部和腰椎的骨密度下降也越快，保持較低的骨轉換標志物水平，有助于延緩老年骨質疏松患者的骨質丟失。

骨轉換標志物與骨密度在評估骨質疏松癥療效上有何差異？

骨轉換標志物與骨密度均可評估骨質疏松癥療效，但骨轉換標志物檢測可更早評估骨質疏松癥療效。骨密度檢測一般在起始治療后1～3年出現較顯著的變化，而骨轉換標志物檢測在起始治療后數日～3 個月就可快速反映治療效果。同時，骨轉換標志物檢測還可早期發現對于治療無應答的患者，是骨質疏松癥療效監測的重要指標。

需要指出的是，骨轉換標志物水平只能反映骨質丟失快慢，并不能作為骨質疏松的診斷依據，要診斷骨質疏松，仍需依靠脆性骨折史和雙能X 線吸收檢測法（DXA)測定的骨密度。

“高轉換”與“低轉換”如何判斷？

在骨轉換標志物的臨床應用中，常常會接觸到“高轉換”和“低轉換”這兩個概念。這里涉及老年女性骨轉換標志物（血清β-CTX和P1NP）參考值范圍，與高、低轉換的分界點。

目前一般建議參照30～44 歲絕經前健康女性的骨轉換標志物水平，來制定本地區老年女性的參考值范圍，因此不同地區的參考值范圍可稍有差異。國外資料表明，血清β-CTX和P1NP的參考值范圍分別為100～650皮克/毫升和17.1～64.7微克/升。

鑒于血清β-CTX 和P1NP的變化趨勢和臨床價值相近，目前一般優先選擇血清β-CTX 水平來進行初步判斷。參考國內外文獻，臨床常以血清β-CTX 參考值范圍上限的一半作為高、低轉換的分界點，如果血清β-CTX低于參考值范圍上限的一半，應視為低轉換（即325 皮克/毫升，臨床上常用300皮克/毫升為分界點），反之則為高轉換。高轉換說明破骨細胞活躍，骨量丟失多，低轉換說明破骨細胞靜止或被抑制。老年骨質疏松癥患者血清β-CTX 水平一般不超過參考值上限的1.5倍，如超過1.5倍，則需要排除甲狀旁腺功能亢進癥、多發性骨髓痛、骨質軟化癥等疾病。

研究發現，高骨轉換的受試者較低骨轉換受試者骨量丟失多，其發生椎體及非椎體骨折的風險增加。在抗骨質疏松治療時，高骨轉換患者對抗骨吸收藥物治療效果較好，盡早使用抗骨吸收藥物，可迅速降低患者的骨轉換水平，延緩其骨質丟失。

為了判斷骨質疏松是高轉換還是低轉換，需要進行β-CTX、P1NP及甲狀旁腺激素（正常值150～650皮克/毫升）等檢查。

骨轉換標志物檢測對骨質疏松治療有何意義？

一般來說，低轉換（約四分之一）老年女性骨質疏松癥患者暫時不需要接受雙膦酸鹽類等抗骨吸收藥物，只需接受哂太陽、喝牛奶、補充鈣劑和預防跌倒等非藥物治療措施即可，因為抗骨吸收藥物可使其骨轉換標志物水平進一步下降，而長期使用藥物抑制骨轉換水平，無助于骨骼新陳代謝，對骨健康反而不利。

而對高轉換的老年骨質疏松癥患者（肌肝清除率大于35 毫升/分，即無腎功能不全的患者），如β-CTX 大于300皮克/毫升，說明破骨細胞活躍，應盡早接受雙膦酸鹽類等抗骨吸收藥物治療。

目前國內最常用的雙膦酸鹽類藥物，是每周口服1次的阿侖膦酸鈉和1年靜脈滴注1次的唑來膦酸。推薦雙膦酸鹽適宜治療時間：一般口服藥物5年，靜脈藥物3年。在使用雙膦酸鹽期間，如患者的骨轉換標志物水平處于低轉換水平，說明患者抗骨吸收治療有效，應酌情考慮進入藥物假期。在藥物假期期間，一般每3～6月復查骨轉換標志物、每1年復查骨密度，再根據骨轉換標志物和骨密度的變化來決定下一步治療方案。

事實上，雙膦酸鹽類藥物并非一定要連續使用3～5年后才考慮停藥。如果一個絕經后骨質疏松患者連續服用阿侖膦酸鈉6個月后，其骨轉換水平低下（β-CTX降到150 皮克/毫升），即可考慮停止用藥，這是因為破骨細胞過度的骨吸收已經被成功抑制。3～6個月后復查骨轉換指標，如果β-CTX 再次增高大于300 皮克/毫升，就再次開始抗骨吸收治療，這樣可以避免過度抗骨吸收治療造成骨重塑靜止。