可治愈的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤
——訪南京醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院胰腺中心主任醫(yī)師、教授錢(qián)祝銀

李靖

本是同根生，預(yù)后大不同

接受了來(lái)訪，錢(qián)教授介紹說(shuō)：人們很容易將胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和胰腺癌混為一談，其實(shí)它們雖然都“長(zhǎng)”在胰腺上，但在發(fā)病機(jī)制、惡性程度、治療方式和預(yù)后等方面有著天壤之別。

胰腺是人體僅次于肝臟的第二大消化腺，分為外分泌腺和內(nèi)分泌腺兩部分。外分泌腺由腺泡和腺管組成，腺泡分泌胰液，腺管是胰液排出的通道，胰液通過(guò)腺管匯入主胰管，最后進(jìn)入十二指腸。胰腺癌是一種發(fā)生于胰腺外分泌腺的惡性腫瘤，約90%起源于腺管上皮。胰腺癌惡性程度很高，診斷和治療都很困難，5年生存率只有5%，是預(yù)后最差的惡性腫瘤之一。

胰腺內(nèi)分泌腺則由大小不同的細(xì)胞團(tuán)組成，也就是胰島。胰島內(nèi)的細(xì)胞可以分泌胰島素和胰高血糖素，兩種激素共同作用，調(diào)節(jié)血糖。當(dāng)胰島內(nèi)的內(nèi)分泌細(xì)胞發(fā)生惡變，即稱為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，與兇險(xiǎn)的胰腺癌相比，這種腫瘤要“善良”很多，大多生長(zhǎng)、進(jìn)展緩慢，規(guī)范治療后多數(shù)預(yù)后較好。

近年來(lái)，隨著對(duì)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤研究的發(fā)展、檢查技術(shù)的進(jìn)步以及健康體檢的普及，越來(lái)越多的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可被早期發(fā)現(xiàn)。通常早期孤立局限的病灶在接受根治性手術(shù)后可達(dá)到治愈的效果，是為數(shù)不多的可以治愈的腫瘤。即使確診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，經(jīng)過(guò)規(guī)范綜合治療，許多患者仍可以長(zhǎng)期帶瘤生存。

總之，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤遠(yuǎn)沒(méi)有胰腺癌那么可怕，這也是喬布斯能夠“帶瘤生存”8年的真正原因。

復(fù)雜多樣的臨床表現(xiàn)

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤由于起源于內(nèi)分泌細(xì)胞，這類細(xì)胞可分泌神經(jīng)激素，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。根據(jù)腫瘤是否分泌激素并導(dǎo)致的相應(yīng)臨床癥狀，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可分為功能性和非功能性兩種。

臨床大部分胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是“非功能性”的，由于不分泌激素或分泌的激素量較少，癥狀隱蔽且缺乏特異性，早期難以發(fā)現(xiàn)。非功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤自腫瘤產(chǎn)生到出現(xiàn)癥狀，再到患者至醫(yī)院就診，往往需要較長(zhǎng)時(shí)間。癥狀也多是由于腫瘤局部壓迫而導(dǎo)致的，常見(jiàn)的癥狀有腹部不適、腹脹腹瀉、黃疸等。

而功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤由于會(huì)分泌一些內(nèi)分泌激素，進(jìn)而引發(fā)一些相應(yīng)癥狀，容易被早期發(fā)現(xiàn)。功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中最常見(jiàn)的是胰島素瘤和胃泌素瘤。

胰島素瘤會(huì)分泌大量胰島素，如果反復(fù)出現(xiàn)無(wú)明顯誘因的發(fā)作性低血糖癥狀，發(fā)作時(shí)血糖低于2.8 mmol/L，進(jìn)食后或是補(bǔ)充葡萄糖后癥狀很快消失或緩解，應(yīng)高度懷疑為胰島素瘤。

胃泌素瘤則會(huì)大量分泌胃泌素，胃泌素可刺激胃酸過(guò)度分泌進(jìn)而導(dǎo)致相應(yīng)的臨床癥狀。腹瀉是胃泌素瘤的特征性表現(xiàn)之一，約見(jiàn)于70%的胃泌素瘤病人，其他常見(jiàn)癥狀主要有反酸、燒心、惡心、嘔吐、反復(fù)腹痛、頑固的胃潰瘍等。

“善良”只是相對(duì)的

錢(qián)教授接著介紹說(shuō)：從組織病理學(xué)角度，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤又可分為高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（約占1%）。分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤再根據(jù)核分裂數(shù)和Ki-67 指數(shù)分為G1、G2 和G3 三個(gè)不同的分級(jí)。

盡管胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的預(yù)后好于胰腺癌，生長(zhǎng)和進(jìn)展緩慢，但一部分胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有較高的惡性生物學(xué)行為，會(huì)發(fā)生局部轉(zhuǎn)移甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。一旦腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移，其惡性程度明顯增高。研究表明，各種類型的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤均有惡性潛能，局限于胰腺的僅占14%，發(fā)生局部轉(zhuǎn)移占22%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移更高達(dá)64%。常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位是肝臟、腹腔、骨骼和肺。因此，即使胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤叫瘤不叫癌，也仍屬于低度惡性腫瘤。

當(dāng)患者處于早期，腫瘤尚未轉(zhuǎn)移時(shí)，若腫瘤能被完整切除，治療效果通常較好。目前，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的早期檢測(cè)技術(shù)多樣，檢出率大大提高。中老年人定期體檢，尤其是腹部增強(qiáng)CT檢查有助于早期發(fā)現(xiàn)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。不明原因低血糖、水樣腹瀉、胃潰瘍者，應(yīng)注意排查胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。

需要提醒的是：胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤種類繁多，各種類型對(duì)應(yīng)的治療策略不盡相同，對(duì)就診醫(yī)院的檢查診斷水平、手術(shù)技巧要求較高，建議到大型專科醫(yī)院就診。

治療首選根治性手術(shù)

關(guān)于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療，錢(qián)教授介紹：手術(shù)切除、放射治療、藥物治療以及肝移植等多種方法的綜合治療，是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的主要治療手段。手術(shù)是多數(shù)局部可切除胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病人的首選治療方案。通過(guò)手術(shù)可消除腫瘤引起的內(nèi)分泌紊亂以及壓迫等癥狀，達(dá)到根治腫瘤或控制其發(fā)展的目的。

不管什么類型的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，只要直徑大于2cm，都建議進(jìn)行手術(shù)治療；功能性的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，即使直徑小于2cm，如果引起癥狀，也建議手術(shù)切除。由于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤惡性程度不高，即使發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，如果能通過(guò)手術(shù)切除原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移灶，也建議首選手術(shù)治療。

隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，近20年胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤檢出率增加了4 ～7 倍，中國(guó)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)作組診療共識(shí)推薦對(duì)于直徑＜2 cm、未見(jiàn)惡性征象、生長(zhǎng)緩慢的無(wú)癥狀胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，可暫行保守觀察。如果腫瘤增長(zhǎng)速度較快，年增長(zhǎng)速度＞0.5 cm 者，建議行手術(shù)治療。但已有研究發(fā)現(xiàn)，這部分患者也存在10%左右的淋巴轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除漸趨向于更加積極。

除手術(shù)治療外，藥物治療如生長(zhǎng)抑素類似物等也能獲得較好療效；生長(zhǎng)抑素受體陰性的患者可以采用靶向藥物治療；化療對(duì)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤也有一定療效。此外，有局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，可以采用冷熱復(fù)合消融術(shù)對(duì)胰腺病灶及轉(zhuǎn)移病灶同時(shí)進(jìn)行腫瘤滅活治療。

錢(qián)教授最后強(qiáng)調(diào)：無(wú)論手術(shù)與否，所有胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者都應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期、規(guī)律的隨訪。未接受手術(shù)治療的患者，隨訪的主要目的是監(jiān)測(cè)原發(fā)腫瘤的進(jìn)展及可能出現(xiàn)的腫瘤轉(zhuǎn)移；接受根治性手術(shù)的患者，隨訪的主要目的是監(jiān)測(cè)腫瘤原位復(fù)發(fā)和異位性腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生；進(jìn)展期和轉(zhuǎn)移性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，隨訪的主要目的在于評(píng)估療效，并適時(shí)更換治療方案。