炔雌環(huán)丙孕酮片聯(lián)合克羅米芬治療多囊卵巢綜合征不孕前后激素變化研究

黃育卿

(汕頭市潮陽區(qū)中醫(yī)院婦科，廣東 汕頭 515100)

多囊卵巢綜合征(PCOS)主要是內(nèi)分泌紊亂造成的綜合癥狀，臨床上以稀發(fā)性排卵或是無排卵、高雄激素以及多囊卵巢為特征。病征包括月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、無排卵、不孕、多毛及痤瘡等，好發(fā)于育齡期女性，相關(guān)研究表明，育齡期女性PCOS發(fā)病率為5%～10%[1-2]。因持續(xù)的無排卵現(xiàn)象，嚴(yán)重時(shí)則會(huì)使子宮內(nèi)膜增生，增加罹患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。因此，需及早對(duì)患者進(jìn)行診斷治療，改善預(yù)后，而性激素水平的高低與卵巢狀態(tài)相關(guān)，因此診斷和評(píng)估PCOS可以其為指標(biāo)[3]。目前，臨床上多采用藥物治療，炔雌環(huán)丙孕酮片(達(dá)英-35)與克羅米芬均為常見藥品，但針對(duì)二者進(jìn)行聯(lián)合治療的研究相對(duì)較少。基于此，對(duì)達(dá)英-35配合克羅米芬治療方案藥效展開探討，研究其性激素水平變化，比較治療其效果。

1 資料與方法

1.1一般資料：將2021年2月～2022年2月就診于汕頭市潮陽區(qū)中醫(yī)院的PCOS患者40例隨機(jī)分為兩組各20例。觀察組年齡20～45歲，平均(30.08±3.52)歲；體重 49～79 kg，平均(63.1±10.2)kg；不孕時(shí)間 1～10年，平均(5.4±1.5)年。對(duì)照組年齡22～45歲，平均(30.42±3.37)歲；體重 48～80 kg，平均(62.3±10.9)kg；不孕時(shí)間 1～10年,平均(5.8±1.6)年。兩組年齡、病情等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。該項(xiàng)研究已獲我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

①納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合《多囊卵巢綜合征中國診療指南(2018)》[4]診斷標(biāo)準(zhǔn);最近1個(gè)月內(nèi)有性生活；近3個(gè)月未服用口服激素避孕藥等可能影響下丘腦-垂體-卵巢軸的藥物；配偶無生殖功能異常；精神正常且具備正常交流能力。研究已經(jīng)過所有患者知情同意，并簽署同意書。

②排除標(biāo)準(zhǔn)：合并存在其他婦科疾病者；近3個(gè)月內(nèi)使用過激素類藥物者；對(duì)研究藥物過敏者；精神病史；合并嚴(yán)重心、肝、腎臟器疾病；其他因素所致不孕癥，如先天性生殖道畸形、甲狀腺疾病等。

1.2方法：對(duì)照組在月經(jīng)周期第5天以達(dá)英-35(炔雌醇環(huán)丙孕酮片)(Schering GmbH & Co.Produktions KG，國藥準(zhǔn)字J20140114，規(guī)格：2 mg*21片，每片含醋酸環(huán)丙孕酮2 mg和炔雌醇0.035 mg)入藥，1片/次，1次/d，治療21 d,停藥7 d,以此為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上進(jìn)行治療，達(dá)英-35療程結(jié)束后，在第4周期月經(jīng)2～4 d再次檢查激素水平，月經(jīng)第5天口服克羅米芬膠囊(上海衡山藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021107)進(jìn)行治療，100 mg/次，1 次/d，治療5 d。在月經(jīng)后第12天，超聲動(dòng)態(tài)監(jiān)測兩組卵泡發(fā)育和排卵情況。當(dāng)卵泡直徑達(dá)到18 mm左右時(shí)，肌內(nèi)注射1 000 U人絨毛膜促性腺激素，并敦促患者進(jìn)行性行為。

1.3觀察指標(biāo)：①比較兩組治療前后性激素水平變化，包括雌二素(E2)、睪酮(T)、黃體生成素(LH)及卵泡刺激素(FSH)，進(jìn)行性激素水平檢測：治療前后分別采集兩組空腹靜脈血 4 ml，以轉(zhuǎn)速為3 000 r/min的高速離心機(jī)進(jìn)行離心，后取血清進(jìn)行性激素檢測并統(tǒng)計(jì)指標(biāo)，均采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測定；②比較兩組治療后的臨床癥狀：如月經(jīng)稀發(fā)、痤瘡、多毛等；③以卵巢超聲檢測兩組治療后排卵情況，統(tǒng)計(jì)妊娠情況。

2 結(jié)果

2.1性激素水平比較：治療前相比，兩組性激素水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后比較，T、LH、FSH和E2水平組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組性激素水平比較

2.2臨床癥狀發(fā)生情況：觀察組治療后臨床癥狀(月經(jīng)稀發(fā)、痤瘡、多毛)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床癥狀發(fā)生情況比較[n(%),n=20]

2.3排卵、妊娠情況：本次研究經(jīng)治療后，觀察組排卵率與妊娠率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組排卵、妊娠情況比較[n(%),n=20]

3 討論

PCOS特征以無排卵(排卵功能障礙或喪失)和高雄激素血癥為主，是一種由內(nèi)分泌紊亂和代謝異常引起的女性疾病。該病的臨床病因尚不明確，病情復(fù)雜，治療困難，臨床表現(xiàn)多樣，不僅嚴(yán)重影響患者的生殖功能，而且容易致癌[5-6]。本病患者的主要臨床表現(xiàn)為體毛過多、肥胖、脫發(fā)、皮脂溢出等，極易引發(fā)患者不孕,這是因?yàn)樵摬?duì)患者的正常排卵功能產(chǎn)生了影響。目前臨床上主要多以藥物治療此病。其中，本病呈現(xiàn)高雄激素血癥與持續(xù)無排卵，因此治療PCOS需要降低患者的高雄激素、增加排卵。

達(dá)英-35是一種復(fù)方藥劑。此藥具有避孕作用，常被用于治療雄激素依賴性疾病、痤瘡、輕型多毛癥、多囊卵巢綜合征、高雄激素血癥等。其主要成分含有較多的醋酸環(huán)丙孕酮和炔雌醇。炔雌醇可以降低雄激素的生物活性，降低循環(huán)中游離雄激素的含量，控制LH的分泌；醋酸環(huán)丙孕酮可減少雄激素合成，誘導(dǎo)排卵和發(fā)育。因此，使用本藥物可調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸的功能，促進(jìn)患者FSH和LH分泌減少，進(jìn)而促進(jìn)雄激素效應(yīng)的降低，降低血T水平，從而糾正高雄激素血癥，有效改善臨床表現(xiàn)[7]。相關(guān)研究[8]顯示，PCOS 患者用達(dá)英-35 治療后，T、FSH、LH、E2 等激素水平均有明顯改善。該藥物口服后吸收迅速，血藥濃度峰值時(shí)間短，生物利用度高[9],然而，單用達(dá)英-35治療部分PCOS不孕患者效果仍不理想，且PCOS患者會(huì)伴有長期卵泡選擇障礙，因此誘導(dǎo)排卵是臨床治療的關(guān)鍵，需要使用促排卵藥物進(jìn)行治療。性激素中的FSH能夠促進(jìn)卵泡成熟，并負(fù)責(zé)選擇優(yōu)勢(shì)卵泡和調(diào)節(jié)卵泡生長。體內(nèi)FSH的減少會(huì)影響雌激素的合成，進(jìn)而增加LH和E2。LH可以在成熟卵母細(xì)胞中發(fā)揮作用，促進(jìn)排卵，加速黃體的形成，并加速黃體和基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生雌激素。因此，提高患者FSH水平非常重要[10-11]。克羅米芬是一種常用促排卵藥物，屬于人工合成非甾體制劑，作為雌激素衍生物的一種，它具有良好的抗雌激素作用。該藥物通過作用于下丘腦，使E2受體與雌激素競爭性結(jié)合，阻斷E2，提高體內(nèi)游離雌激素水平，促進(jìn)促性腺激素細(xì)胞分泌，促進(jìn)卵泡生長發(fā)育，增強(qiáng)臨床治療效果，從而提高患者的排卵率和妊娠率。但克羅米芬的促排卵作用有限，抑制雌激素的產(chǎn)生，使子宮內(nèi)膜變薄，并直接影響受精卵的植入。因此，本次研究采取了達(dá)英-35配合克羅米芬治療的方式。宋獻(xiàn)忠、張瑛等人的研究[12-13]中證明達(dá)英-35配合克羅米芬治療成效優(yōu)于單獨(dú)使用達(dá)英-35、克羅米芬的治療效果。本研究說明二者聯(lián)合用藥能有效改善PCOS 不孕患者臨床癥狀及性激素水平。此外，患者排卵、妊娠情況均有所恢復(fù)，說明PCOS致不孕癥治療中聯(lián)用達(dá)英-35、克羅米芬效果更佳，可調(diào)節(jié)激素水平，減少卵泡數(shù)目，促使恢復(fù)排卵，提升妊娠率。此次結(jié)果與張輝等人的研究[14]分析呈現(xiàn)一致性。分析原因，主要是兩種藥物聯(lián)用可自不同機(jī)制發(fā)揮協(xié)同作用，經(jīng)達(dá)英-35可調(diào)節(jié)性激素水平，促使LH、T、FSH水平恢復(fù)正常，改善內(nèi)環(huán)境，加強(qiáng)卵巢、子宮血供，激發(fā)卵泡破裂，促進(jìn)排卵[15]；而克羅米芬可改善卵巢功能，促進(jìn)卵泡發(fā)育成熟，誘導(dǎo)排卵，提升妊娠率[16]。

綜上所述,治療PCOS不孕可采用達(dá)英-35 配合克羅米芬治療，較單獨(dú)用藥更能促進(jìn)患者性激素水平的有效降低，促進(jìn)患者排卵功能的改善，值得在臨床推廣應(yīng)用。