帕金森病伴抑郁的神經影像學研究進展

許 炫，劉 佳，黃譯腺

(蘇州大學附屬第二醫院神經內科，江蘇 蘇州 215004)

帕金森病(PD)是第二大常見的神經系統退行性疾病，多發于中老年人群。在我國老齡化趨勢日益凸顯的國情下，帕金森病患病率逐年增加。據預測，帕金森病的患病人數在可預見的未來將保持增長并長期維持在高水平狀態[1]，這對社會來說負擔巨大。帕金森病的臨床癥狀包括以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直為主的運動癥狀與非運動癥狀兩大類，非運動癥狀主要有情緒障礙、睡眠障礙、感覺障礙、自主神經功能障礙等，其中抑郁是最常見的非運動癥狀。抑郁多發于帕金森病早期且發病率較高，長期抑郁加重帕金森病的運動癥狀[2]，嚴重降低患者的生活質量，增加家庭負擔。有研究表明帕金森病伴抑郁(PDD)是臨床上影響帕金森病患者生活質量的重要因素[3]，因此對PDD進行研究具有重大的臨床意義。近年來，隨著影像學技術的不斷發展，越來越多的神經影像學方法運用到PDD研究中。本文按照影像學技術歸類，總結近年來PDD的神經影像學研究進展。

1 基于體素的形態學測量(VBM)

VBM是在體素水平對大腦的磁共振成像(MRI)進行分析，能夠定量計算局部灰、白質密度和體積的改變,從而精確地顯示腦組織形態學變化[4]。van Mierlo等[5]利用VBM技術對67例PD患者的MRI影像進行分析，發現PD患者的抑郁癥狀評分與雙側海馬和杏仁核的體積呈負相關，與前扣帶回皮質的體積呈正相關，即PDD患者的海馬與杏仁核體積減小，前扣帶回皮質體積增加，其中關于PDD患者杏仁核體積異常的發現與之前Surdhar等[6]的研究結果一致。Goto等[7]對46名PD患者行VBM檢查，發現PD患者的抑郁癥狀評分與左側海馬體積及右側海馬旁回體積呈顯著負相關，未發現PDD患者杏仁核體積異常，與之前的一些研究結果[5-6]不完全一致，這可能是因為：①選取的研究對象病情不同，個體間存在差異；②抑郁癥狀的評分依據不同，Goto等[7]采用由15個條目組成的老年抑郁癥量表(GDS-15)進行抑郁癥狀評分，而van Mierlo等[5]是用貝克抑郁量表(BDI)對PD患者的抑郁癥狀進行評定；③研究中VBM的分析方法不完全相同；④選取的研究對象數量較少，結果不具有普遍性。Li等[8]對不同疾病階段的PD患者進行研究，研究結果顯示早期PD患者的抑郁評分與右側中央前回的灰質體積呈正相關；中期PD患者的抑郁評分與中腦和右側顳上回的灰質體積呈正相關，與左側前扣帶回和額上回的灰質體積呈負相關，因此可以合理得出PD患者在不同時期抑郁癥狀發生的神經基礎可能不同，這為PDD的研究提供了新的思路。

2 靜息態功能磁共振成像(rs-fMRI)

rs-fMRI通過磁共振成像獲得大腦血氧水平依賴(BOLD)信號的變化情況,從而分析得到受試者在不執行特定任務并且清醒狀態下的全腦功能活動。rs-fMRI是一種無創的成像技術，受試者不需要執行特定的任務，只需要閉眼并保持清醒，極大提高了檢查的可行性。如今rs-fMRI被廣泛應用于PDD的研究中，目前rs-fMRI有局部一致性分析、低頻振幅分析、功能連接分析等多種形式。

局部一致性(ReHo)分析通過分析同一時間下相鄰空間內體素血氧水平依賴信號波動的一致性來反映局部腦區神經元活動同步性，ReHo值降低反映神經元活動同步性差，反之同步性好。邱軼慧等[9]納入PDD患者22例，PD不伴抑郁(PDND)患者23例，健康對照組25例，對受試者進行靜息態功能磁共振掃描并將所得圖像進行統計分析，結果顯示：與PDND組比較，PDD 組額葉除外右側三角部額下回 ReHo 值顯著減低，左側額中回及運動皮層，包括右側中央前回、左側輔助運動區、右側中央旁小葉 ReHo 值顯著增高，此外頂葉中雙側楔前葉及皮層下右側內側和旁扣帶回ReHo值也增高，此項研究還發現PDD患者前額葉、邊緣系統、運動皮層及頂枕葉多腦區神經元活動同步性的異常情況與抑郁嚴重程度有較大關聯。Wang等[10]發現PDD患者左側背側前扣帶回ReHo值降低，并且同樣發現患者抑郁程度的不同對應ReHo值呈現不同的增加或降低特點。因此上述一些腦區異常可能與帕金森病伴抑郁有關，rs-fMRI結合ReHo分析可為帕金森病伴抑郁患者的診斷及病情發展提供影像學標志物。

低頻振幅(ALFF)分析反映大腦神經元自發活動的強度，可以顯示出異常活動的腦區[11]。Luo等[12]對未服用過抗帕金森病藥物的PDD患者進行ALFF分析，發現PDD組左側眶額區ALFF值顯著高于PDND組，這提示著PDD患者眶額區自發神經元活動增強，這一發現可能有助于進一步了解帕金森病伴抑郁的潛在發生機制。屈洪穎等[13]對43例PD患者和23例健康受試者的rs-fMRI數據進行對比分析，其中PD患者中伴發抑郁的有21例，結果發現與PDND組相比，PDD組左側尾狀核與左側楔前葉、頂上小葉功能連接增強；右側尾狀核與左側枕中回、楔葉及右側舌回、后扣帶回功能連接增強，并且PDD右側尾狀核與右側舌回功能連接強度與漢密爾頓抑郁評分量表(HAMD)評分呈正相關，rs-fMRI下PDD雙側尾狀核呈現功能連接改變，對研究PDD的發生機制提供了一個新的突破口。度中心性(DC)分析是基于體素水平的圖論分析，用于分析大腦功能網絡，反映神經網絡功能連接情況。Liao等[14]用DC分析法發現PDD患者額葉內側回、雙側輔助運動區(SMA)的DC值在多個頻段中降低，而邊緣系統在多個頻段的DC值有很大范圍的增加，這提示著額葉內側回、SMA和邊緣系統可能是導致PD患者抑郁的關鍵中樞，這些發現為進一步探索帕金森病伴抑郁的發生機制提供了新的思路。

rs-fMRI是探索PDD發病機制及病理生理變化的可行方法，目前對rs-fMRI圖像的分析方法多種多樣，得到的研究結果也多樣。由于研究樣本量較少、樣本具體情況不同等因素影響，目前對PDD患者靜息態功能磁共振成像下某些腦區異常情況與PDD間的聯系沒有確切統一的說法，因此需要更多的研究來證實其準確性。

3 經顱超聲成像(TCS)

TCS是一種簡單、無創、安全的影像學技術，將超聲探頭放于患者顳窗部位進行探查掃描，可以得到不同平面的中腦、皮層下結構的二維顯示圖像[15]。Becker等[16]在1995年首次將TCS用于PD患者中，發現PD患者中腦黑質回聲明顯增強，近幾年，隨著超聲技術的不斷發展加之其自身的優勢，運用TCS對PDD患者進行的研究越來越多。

王才善等[17]選取PDD、PDND、單純抑郁患者及健康對照人群各50例進行經顱超聲檢查，發現中縫核(BR)回聲減低、中斷或消失的發生率在PDD組(78.0%，39/50)和單純抑郁組(82.0%，41/50)較高且顯著高于PDND組(18.0%，9/50)和健康對照組(8.0%，4/50)，這提示著PD患者的抑郁癥狀可表現為中縫核回聲減低、中斷或消失；黑質回聲面積≥0.20 cm2的發生率在PDD組(80.0%，40/50)及PDND組(86.0%，43/50)，明顯高于單純抑郁組(8.0%，4/50)及健康對照組(10.0%，5/50)，這提示著PD患者可表現為黑質高回聲，因此由研究結果可合理推斷中縫核回聲減低、中斷或消失及黑質高回聲人群更易表現出PD伴抑郁癥狀，對有這些影像學特征的人群也應更加重視。此次試驗還將PDD組、單純抑郁組按抑郁程度分為輕度、中度、重度抑郁3個亞組，分析亞組間中縫核回聲變化特征，但各亞組間試驗數據差異無統計學意義。Toomsoo等[18]發現在TCS下PDD患者的BR回聲強度明顯降低，認為BR的TCS影像有助于改善臨床醫生對PD患者的抑郁癥狀難以發現的現象。張英等[19]用TCS對100例PD患者檢查，結果表明PD患者的中縫核回聲異常在一定程度上可以輔助伴抑郁癥狀的診斷。徐雯[20]選取PDD患者139例及PDND患者126例進行TCS檢查，并依據漢密爾頓抑郁量表(HAMD)及貝克抑郁量表(BDI)將PDD患者分為輕度抑郁、中度抑郁、重度抑郁3個亞組，對比各亞組BR回聲變化，結果顯示PDD組異常率顯著高于PDND組，這與之前國內外的一些研究結論相同，即證明了BR回聲異常與PDD間具有相關性，但徐雯[20]還發現PDD患者的抑郁程度與TCS成像下BR回聲變化呈負相關，這一研究結果與之前王才善等[17]的研究結果有所不同，而這可能與研究中選取PDD的人數不同及PDD的判斷標準存在差異等因素有關，因此是否能夠把“PDD患者的抑郁程度與BR回聲變化呈負相關”的結論由特殊延伸到一般情況還需要更多的研究及數據支撐。TCS雖然具有操作簡單、成本低、對患者的檢查姿態要求不高等優勢，但仍然具有一定的局限性，一些患者的顳窗透過性較差使得TCS成像結果不夠準確。在利用TCS對PDD進行研究的過程中，對中縫核回聲異常的判斷沒有統一而精確的標準，并且PDD與中縫核回聲異常間的相關性仍需進一步精確。因此TCS可作為輔助PDD患者診斷的手段，在臨床上具有一定的應用價值，但仍需要更加深入的研究。

4 正電子發射計算機斷層掃描(PET)和單電子發射計算機斷層掃描(SPECT)

PET/SPECT利用放射性示蹤劑進行功能和代謝的顯像，放射性示蹤劑通過靜脈注射或口服的方式進入受試者體內，之后PET/SPECT利用受試者體內核素的放射性進行顯像，可以對大腦的結構、功能、物質代謝等變化進行實時顯像，靈敏度較高，能反映大腦中神經元的相關情況。有研究表明：在帕金森病患者中神經元功能障礙甚至可能早于結構改變[21]，因此PET/SPECT對于帕金森病的早期診斷具有極大的參考價值。

近年來利用PET/SPECT對PDD的研究大多與血清素和多巴胺能系統相關。Maillet等[22]使用11C-PE2I和11C-DASB聯合示蹤劑對41名受試者進行PET顯像，其中11C-PE2I結合多巴胺轉運體(DAT)，11C-DASB結合血清素轉運體(SERT)，結果表明PDD的發病機制與血清素能和多巴胺能神經功能異常有關。之前就有研究發現PD患者的抑郁癥狀與大腦中縫核和邊緣結構與較多的血清素結合有關[23]，也有研究顯示PDD患者中邊緣系統5-羥色胺受體功能出現異常[24]，這些研究都提示著血清素能神經參與PDD的形成。Park等[25]對41例PD患者進行多巴胺轉運體(DAT)PET成像，使用18F-FP-CIT作為示蹤劑，在研究中將紋狀體分為12個亞區進行觀察與統計，計算出每個亞區DAT活性，采用多元線性回歸分析，結果表明PD患者紋狀體中多巴胺的消耗與抑郁癥狀相關性較低，而非多巴胺能系統如血清素能、去甲腎上腺素能與PDD患者有較為顯著的關聯，這一研究結果與之前有關“多巴胺在PDD中的影響”的研究結果有所差異。之前Vriend等[26]對100例非癡呆性PD患者進行[123I]FP-CIT SPECT顯像并結合DAT測量，結果顯示抑郁癥狀與右側尾狀核多巴胺的減少有關。Ceravolo等[27]對44例PD患者行[123I]FP-CIT SPECT成像，結果顯示PD患者的抑郁癥狀與紋狀體對123I-FP-CIT攝取存在關系。Frosini等[28]對50名從未接受過任何抗帕金森藥物治療的患者進行研究，對其進行[123I]FP-CIT-SPECT檢測，研究數據顯示PDD患者左側扣帶皮層與示蹤劑的結合顯著較低且與抑郁評分呈負相關，這提示著PDD與扣帶回多巴胺能神經之間存在顯著關聯。對于PDD患者中多巴胺能神經的研究結論不相符的原因有多種，研究樣本量過少、患者個體間存在差異、分析方法不同、選擇的患者是否接受過治療等都會影響研究結果的準確性。因此對于PDD的發生機制還需進一步探究，而PDD患者中是否存在其他神經傳遞異常的情況還需加以研究探討。

綜上所述，隨著影像學技術的不斷發展，有關PDD的研究越來越多。目前的研究為PDD的診斷提供了一些影像學標志物，對其發病機制也有一些研究，但說法不一，一些研究結果需要進一步的探究以確保其正確性及普遍性，相信未來在神經影像學的幫助下對PDD的了解會更加深入。