帕金森病認知功能與血清犬尿氨酸水平的相關性

吳建麗，袁偉媛，高 源，田 鳳，姚恩生

(石河子大學醫學院第一附屬醫院神經內科，新疆 石河子 832008)

帕金森病(PD)是好發于中老年人的一種進行性神經系統變性疾病，隱匿起病，進展緩慢，臨床上主要表現為運動遲緩、靜止性震顫、肌強直和姿勢平衡障礙等特征性運動癥狀[1]。在老年人群中患病率隨年齡增長而逐漸增加，65歲以上老年人群患病率為1%～2%，85歲以上為3%～5%[2]。中國現在逐步進入老齡化社會，據統計，我國PD患者已達到260萬例，約占全球患者的一半，預計每年新增PD患者近20萬例，至2030年將有500萬例PD患者[3]。認知障礙常發生在疾病早期，首診PD患者帕金森病輕度認知障礙(PD-MCI)發生率為30%，其中60%～80%的患者在病程12年內進展為PD癡呆(PDD)，嚴重影響患者的生活質量[4-6]。

研究顯示PD不僅累及多巴胺能系統，膽堿能、5-羥色胺能、去甲腎上腺素能和谷氨酸能系統也受到影響[7]。谷氨酸是人腦中主要的興奮性神經遞質，但谷氨酸受體的過度刺激可能導致神經元損傷，這一過程被稱為興奮毒性。而色氨酸代謝與PD病理改變密切相關[8]。在人體中，色氨酸(Trp)主要用于合成蛋白質，也可以通過犬尿氨酸代謝通路(KP)代謝，產生犬尿氨酸、犬尿喹啉酸(KYNA)、3-羥基犬尿氨酸(3-HK)及喹啉酸(QUIN)等各種代謝物[9]。近年來發現KP通路中的代謝產物與 PD 的興奮毒性、氧化應激及神經炎性反應等密切相關，推測其可能在 PD 的診斷治療方面存在一定價值[10]。但血清KYN水平與帕金森病認知障礙之間相關性仍需進一步探討。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2019年8月～2020年12月就診于石河子大學醫學院第一附屬醫院的PD患者40例為試驗組，同期健康體檢者33例為健康對照組。納入標準：①符合帕金森病診斷標準[1]；②經醫學倫理委員會批準，患者或家屬簽署知情同意書。排除標準：①帕金森綜合征/帕金森疊加綜合征；②繼發性PD；③無法配合完成智能量表評定者；④合并其他神經系統疾病，如急性腦血管病等；⑤合并嚴重心血管系統、呼吸系統及腫瘤等疾病者。

1.2方法：檢測血清KYN，采集所有受試者晨起空腹靜脈血2 ml，3 000 r/min離心10 min，取血清置于-80℃冰箱備用，采用廣州醫科大學附屬腦科醫院中心實驗室液相色譜串聯質譜法測定血清KYN。采用MMSE及MoCA量表評估入組者的認知功能。收集兩組人群年齡、性別、教育年限、身高、體重等人口統計學資料。

2 結果

2.1兩組一般資料比較：試驗組與健康對照組比較，兩組間年齡、性別、教育年限、BMI等方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2兩組生化資料比較：試驗組與健康對照組比較，兩組間谷丙轉氨酶(ALT)、直接膽紅素、葡萄糖、胱抑素C、糖化血紅蛋白、游離甲狀腺激素(T4)等生化指標比較，差異有統計學意義(P<0.05)；其他方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 健康對照組與PD組生化指標比較[M(Q)]

2.3兩組血清KYN水平及認知功能比較：與健康對照組比較，試驗組血KYN水平較低，且MMSE、MoCA評分低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 健康對照組與PD組血KYN水平比較

2.4試驗組血清KYN水平與臨床資料、MMSE、MoCA及各維度分數相關性分析：試驗患者血清KYN水平與MMSE總分及各維度包括定向能力、即刻記憶、注意力和計算力、延遲記憶、語言功能、結構模仿視空間等方面未見明顯相關性(均P>0.05)。見表4。

表4 試驗組KYN水平與MMSE相關性分析

PD患者血清KYN水平與命名能力呈正相關(P<0.05)；與MoCA總分及視空間、注意力、語言、抽象思維、延遲記憶、定向等維度未見明顯相關性(均P>0.05)。見表5。

表5 試驗組KYN水平與MoCA相關性分析

2.5試驗組血清KYN水平的單因素Logistic回歸分析：PD患者病程是血清KYN水平的獨立危險因素(β=0.227,SE=0.109,Waldχ2=4.333,P=0.037,OR=1.255,95%CI=1.013～1.550)。

2.6對帕金森病發病情況進行單因素Logistic回歸分析：試驗組血清KYN水平、MMSE降低是PD患者的獨立危險因素(OR>1，P<0.05)。見表6。

表6 單因素Logistic回歸分析

2.7KYN對PD發病的預測價值ROC曲線結果表明，KYN的最佳截止值為0.365 μg/ml，靈敏度為62.5%，特異性為60.5%，曲線下面積為0.667(95%CI，0.539～0.795；P<0.05)。見圖1。

圖1 ROC曲線評估KYN對PD的預測價值

3 討論

目前PD診斷標準主要依靠臨床表現，但患者早期往往以神經精神障礙、睡眠障礙、自主神經障礙和感覺障礙等非運動癥狀(NMs)為主，當患者出現典型的臨床表現時，多巴胺能神經元大多丟失50%以上。因此，尋找簡單、高效的檢驗與檢查方法對于疾病早期診斷至關重要。有研究提示血清膽紅素/膽綠素比值顯著降低，并與疾病嚴重程度相關[11]，與本研究結果一致，試驗組血直接膽紅素水平明顯高于對照組，但總膽紅素及間接膽紅素水平未見明顯差異，提示高水平間接膽紅素可能參與PD發病過程。PD患者黑質星形膠質細胞中血紅素加氧酶過度表達，促進血紅素降解為膽紅素/膽綠素、游離鐵和一氧化碳等生物活性分子，引起病理性鐵沉積和生物能衰竭，加劇神經損傷[12]。本研究結果還提示試驗組血清空腹葡萄糖及糖化血紅蛋白水平較對照組明顯升高，提示血糖升高與PD發病相關。糖尿病患者腦脊液tau和α-synuclein水平升高，黑質紋狀體多巴胺能缺陷增加，加速PD運動癥狀進展及認知水平下降[13]。因此推測降低血清直接膽紅素及血糖水平可能會延緩PD發生，但缺乏研究及試驗證實。

PD的發病機制尚不明確，但是研究發現線粒體功能障礙、興奮毒性、神經炎性反應、氧化應激、異常蛋白聚集、細胞凋亡在 PD 的發病中起關鍵作用[10]。PD患者的外周血和中樞神經系統中與色氨酸代謝產物水平均發生改變，且與疾病的嚴重程度有關[14]。本研究結果顯示PD患者血清KYN顯著低于對照組，這與Kuo-Hsuan Chang等[15]學者的研究結果一致，這提示犬尿氨酸代謝通路與PD發病相關。試驗組與健康對照組比較，KANA/KYN比值降低，QUIN水平和QA/KA比值升高，且晚期PD患者(Hoehn-Yahr分期>2)與早期PD患者(Hoehn-Yahr分期≤2)和正常對照組比較，KA和KA/KYN比值降低，QA和QA/KA比值升高[16]。PD患者體內KYN代謝向3-HK及QUIN轉移，3-HK可通過自由基的產生誘導神經變性和神經元凋亡，而QUIN可過度激活N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)谷氨酸受體，引起神經元興奮性神經遞質谷氨酸釋放增加，產生興奮毒性作用；星形膠質細胞的谷氨酸攝取減少，以及小膠質細胞的激活和神經炎性反應[15]，導致神經組織損傷[17-18]。對于接受左旋多巴治療的PD人群，血清犬尿氨酸3-單加氧酶(KMO)活性增強，3HK/KYNA比值增加，從而導致患者發生藥物誘導運動障礙的風險越高[19]。既往研究顯示PD患者尿液KYN水平隨著病情進展逐漸增加[20]，本研究也提示病程是血清KYN水平的獨立危險因素，因此本研究推測血清KYN水平可能有助于預測PD 的疾病進展，但血清及尿液中KYN水平之間的差異是否有意義，仍需進一步研究。

本研究結果顯示PD患者MMSE、MoCA均顯著低于健康對照組，這與既往研究相一致[21]，這提示KP通路與神經退行性疾病認知障礙相關。目前認為PD組織病理學檢查顯示變性神經組織中可見α突觸核蛋白(α-syn)、β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)和tau蛋白聚集，與PD-MCI和PDD形成有關[22-24]。Aβ細胞外沉積一方面誘導小膠質細胞產生促炎因子，另一方面還可激活KP中犬尿氨酸酶活性，神經毒性QUIN產生增加，進一步介導AD患者體內炎性反應、氧化應激及谷氨酸興奮毒性等一系列正反饋環，從而加重神經元缺失導致癡呆[25]。動物細胞模型提示α-syn沉積與Aβ等病理改變之間的協同作用可能加速PD認知功能減退[26]。同時，雖然本試驗結果未能發現PD患者血清KYN水平與MMSE、MoCA總分之間相關性，但是在進一步研究中發現PD患者命名能力越差，血清KYN水平越低，因此KYN水平與PD患者認知能力相關性仍需擴大樣本量進一步探討。

本研究表明，PD患者血清KYN水平較低，而血清KYN與PD患者認知障礙之間未見明顯相關性。本研究存在不足之處：①樣本量較小造成試驗指標診斷PD價值較低；②本研究僅研究受試者血清KYN水平，未能采集尿液標本，研究結果不能解釋PD患者血清及尿液標本KYN 水平差異原因；③對整個試驗進行回顧，本研究試驗組患者MMSE分值偏高，MoCA分值偏低，考慮試驗對象受教育年限差異原因，若根據MoCA評分對PD患者認知能力進行分組，則認知障礙組病例數明顯多于認知正常組，后期仍需進行多中心臨床試驗，增加樣本例數，從而進一步驗證PD患者血清KYN水平與認知功能相關性。

PD患者血清KYN低于健康對照組，且與病程呈正相關，即病程越久，KYN水平越低。因此，血清KYN水平可作為PD診斷及病情嚴重程度的血清生物學標志物。臨床醫生若在疾病早期可通過有效易得的實驗室檢查識別、診斷PD，提供規范、科學的用藥方案，做好患者定期隨訪工作，將可能在一定程度上減緩疾病進展，改善患者生活質量。