滋腎育胎丸聯合來曲唑治療非肥胖型多囊卵巢綜合征相關不孕的療效觀察及早期妊娠影響

李舒雅，陳凌燕，羅燕

（1.江西省婦幼保健院生殖健康科；2.江西省婦幼保健院中醫科，南昌 330006）

多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)是女性最常見的內分泌紊亂性疾病之一，生育年齡婦女發病率為8%~13%[1-2]。其主要特征是月經異常、排卵功能障礙、卵巢多囊樣改變、雄激素過多和胰島素抵抗，是遠期患2型糖尿病和心血管疾病的高危因素[3-4]。不孕癥患者中PCOS占30%~40%[5]。因此，恢復其排卵，促進卵泡生長發育，改善卵泡質量，為PCOS不孕癥患者治療的根本目標。來曲唑（letrozole,LE）是一種非甾體類芳香化酶抑制劑，其促排卵耐受性好、劑量小、時間短、不良反應少，成為新一代促排卵藥物。滋腎育胎丸是一種中成藥，可補腎益精、健脾益氣，具有助孕、調經、安胎的作用。研究表明，滋腎育胎丸治療先兆流產和復發性流產具有顯著效果[6]。此外，還促進卵泡發育，可提高子宮內膜的容受性，提高胚胎的著床率[7]。但目前對滋腎育胎丸聯合來曲唑治療多囊卵巢綜合征的研究較少，因此本研究對此進行研究觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年8月至2021年8月本院婦科內分泌門診或多囊卵巢或不孕不育門診收治的60例多囊卵巢綜合征相關不孕癥患者。采用隨機數字表法將患者分為對照組和治療組，每組30例。

納入標準：符合2003年鹿特丹PCOS診斷標準[8]；符合西醫不孕癥診斷；子宮輸卵管造影（HSG）提示雙側輸卵管通暢；生殖道無器質性病變；男方精液檢查正常；患者及家屬簽署知情同意書；18＜BMI＜24(kg/m2)。

排除標準：中途退出或依從性差；年齡＜20歲或＞40歲；生殖道畸形、先天性性腺發育不全及子宮性閉經等器質病變；其他原因引起排卵障礙：如卵巢早衰、高泌乳素血癥等；其他原因所致的高雄激素血癥，如遲發型先天性腎上腺皮質增生、卵泡膜增殖癥等；近3個月內曾應用影響內分泌的藥物。

1.2 治療方法

1.2.1 第一階段 復方短效避孕藥(COC)預處理(3個周期)。對照組用藥方案：優思悅。屈螺酮炔雌醇片（II）（拜爾制藥有限公司，H20140972，規格：24片活性藥片及4片無活性的安慰劑藥片，炔雌醇（EE）0.02 mg/屈螺酮3 mg），月經第1天或陰道撤退出血第1天開始服用，每天同時間1片，共28天，共3個周期。

治療組用藥方案:滋腎育胎丸+優思悅。屈螺酮炔雌醇片（II），月經第1天或陰道撤退出血第1天開始服用，每天同時間1片，共28天。滋腎育胎丸（廣州白云山中一藥業有限公司，國藥準字Z44020008,規格：5 g）與優思悅同時開始服用，每次5 g，每天3次，共20天。兩者聯合服用3個周期。

1.2.2 第二階段 促排卵助孕。對照組用藥方案：來曲唑+地屈孕酮片。來曲唑（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，H19991001，規格：2.5 mg），月經d3-d5給予來曲唑，2.5 mg/d，共5 d，期間必要時延長來曲唑使用天數或加用HMG，使用HCG或GnRHa扳機，排卵后第2天加用地屈孕酮片（雅培制藥有限公司，H20110211，規格：10 mg），10 mg/次，每天2次，共10~14天。妊娠者繼續口服地屈孕酮片維持妊娠至孕10周。

治療組用藥方案:滋腎育胎丸+來曲唑+地屈孕酮片(1~6周期)。來曲唑，月經d3-d5給予來曲唑，2.5 mg/d，共5 d，期間必要時延長來曲唑使用天數或加用HMG，使用HCG或GnRHa扳機，排卵后第2天加用地屈孕酮片，10 mg/次，每天2次，共10~14天。妊娠者繼續口服地屈孕酮片維持妊娠至孕10周。來曲唑使用完畢開始口服滋腎育胎丸，5 g/次，每天3次，直至月經來潮或確認妊娠。

1.2.3 臨床研究內容 第一階段：激素水平的檢測：分別在預處理3周期前后患者月經來潮的第2~4天取靜脈血3 ml檢測性激素。第二階段：兩組患者均從月經周期第10天起，隔日行陰道B超監測卵泡大小、數目及子宮內膜厚度，當主卵泡直徑14~15 mm時，則每日B超監測卵泡情況，當主卵泡直徑18~20 mm時，皮下注射曲普瑞林0.1 mg或者肌注HCG 10000u促卵泡排出，并據監測結果指導患者在24~36 h內同房，以助受孕。排卵后10 d行血β-HCG測定，陽性者28 d后陰道B超檢查，發現宮腔內有妊娠囊及原始血管搏動即為臨床妊娠。經上述方法治療后未妊娠者，各組按照前方案再次行促排卵治療。兩組觀察不超過連續6個月經周期。妊娠者繼續地屈孕酮+滋腎育胎丸維持妊娠至孕10周。

若B超提示3個以上最大卵泡直徑＞18 mm或5個以上最大卵泡直徑＞16 mm，取消本周期。若加用HMG注射大于12天后，最大卵泡直徑＜10 mm，考慮本周期促排失敗。

1.3 觀察指標

1.3.1 激素測定 預處理前檢測血清抗繆勒管激素（AMH），預處理前后性激素測定：促卵泡生長素（FSH）、促黃體生成素（LH）、睪酮（T），扳機日檢測血清LH、雌二醇（E2）、孕酮（P）。

1.3.2 卵泡及子宮內膜厚度監測 檢測扳機日直徑≥14 mm卵泡數量及子宮內膜厚度，單卵泡率，卵泡過度刺激綜合征發生率。

1.3.3 妊娠檢測 于排卵后第10天檢測血清β-HCG，陽性者28天后經陰道超聲確認臨床妊娠。統計臨床妊娠率、早期妊娠結局。

1.4 統計學方法 使用SPSS 23.0統計軟件分析。計量資料用（±s）表示，組間、組內比較采用t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般情況比較 兩組患者年齡、不孕年限、BMI、治療前AMH值比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般情況比較

2.2 兩組預處理前后激素水平變化比較 兩組患者預處理后，LH和T水平較預處理前明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05），但兩組之間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組預處理前后激素水平比較

2.3 兩組扳機日激素水平比較 扳機日治療組E2水平顯著高于對照組，差異有統計學差異（P＜0.05），兩組LH和P水平差異無統計學意義（P＞0.05）。治療組扳機日子宮內膜厚度明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組扳機日激素水平比較

2.4 兩組臨床療效比較PCOS不孕癥患者60例，累積促排周期112個，其中對照組45個，治療組67個。治療組排卵率95.52%，單卵泡率85.93%，OHSS率1.49%，臨床妊娠率29.85%；對照組排卵率88.89%，單卵泡率77.5%，OHSS率4.44%，臨床妊娠率22.2%。

治療組排卵率、單卵泡率及臨床妊娠率均高于對照組，OHSS率低于對照組，但兩組間差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

2.5 兩組妊娠結局60例PCOS患者中，112個促排周期，治療組中21例血HCG陽性，1例生化妊娠，雙胎1例，孕27周宮頸機能不全晚期流產1例，早期妊娠結局良好率95.24%(20/21)，多胎妊娠率1.49%(1/67)。對照組13例HCG陽性，1例生化妊娠，2例異位妊娠，胚胎停育1例，雙胎妊娠2例。早期妊娠結局良好率69.23%(9/13)，多胎妊娠率4.44%(2/45)。

表4 兩組臨床療效比較

3 討論

多囊卵巢綜合征一直是生殖內分泌研究領域的焦點和難點。PCOS是一種與生殖功能、內分泌、心理健康密切相關的癥候群，發病原因復雜，發病機制尚未明確，目前仍缺乏有效的治療方法。對于排卵障礙的PCOS不孕癥患者，中醫和西醫均有不同的治療方法。中醫的治療主要包括補腎健脾、活血化瘀、疏肝解郁和理氣化痰，以改善機體的自身調節能力，從而促進排卵。西醫則主要包括口服藥物降低雄激素和改善胰島素抵抗[9]，并聯合各類促排卵藥物，以提高患者妊娠率[10]。

來曲唑是一種高效、可逆的特異性第3代芳香化酶抑制劑（AI），已廣泛應用于輔助生殖中，與氯米芬（CC）[11]相比，LE有對子宮和宮頸沒有拮抗作用、藥物半衰期短、下丘腦反饋正常和保留垂體等方面的明顯優勢[12]。Roque等[13]對PCOS患者應用CC和LE促排卵效果進行Mate分析，結果顯示LE組的活產率和妊娠率較CC組明顯升高，但兩組在流產、排卵率、多胎妊娠等方面差異無統計學意義。本研究采用來曲唑促排卵治療，治療組和對照組排卵率均達88%以上，單卵泡率高，OHSS發生率小于5%，且妊娠率達20%以上。

滋腎育胎丸是一種含有菟絲子、黨參、砂仁、白術、何首烏、杜仲、熟地黃等的中藥配方，具有補腎健脾、益氣培元、健體養血的功效。陸翠群等[14]應用滋腎育胎丸聯合達英-35治療PCOS，有效改善患者的內分泌功能，使異常升高的促性腺激素及雄激素恢復正常，促進排卵及提高受孕率。超聲檢測子宮內膜厚度是較常用的觀察子宮內膜容受性的指標，逐漸成為促排卵周期評價子宮內膜的重要手段之一。滋腎育胎丸可刺激子宮內膜增生，使子宮血流豐富，促進內膜厚度增長，提高妊娠率[15]。Zhang等[16]研究發現滋腎育胎丸聯合孕酮可以顯著提高大鼠體內的E2、P水平，從而顯著抑制先兆流產。雌激素是調節子宮內膜生長的主要激素，可以促進子宮內膜的增生及修復。余麗容等[17]探究發現氯米芬聯合滋腎育胎丸治療排卵障礙性不孕癥患者，其內膜增長明顯厚于單純使用氯米芬。本研究結果顯示，COC聯合滋腎育胎丸預處理PCOS不孕癥3個周期后，明顯地降低了血LH及T的水平，改善了排卵前的內分泌激素水平，增加了促排治療的敏感性。治療組扳機日E2水平和子宮內膜厚度均顯著高于對照組，表明滋腎育胎丸聯合來曲唑同樣可以起到協同作用，可以增加子宮內膜厚度、改善子宮內膜容受性，且治療組排卵率、單卵泡率及臨床妊娠率均高于對照組，早期妊娠結果優于對照組，且多胎妊娠率和OHSS率低于對照組，我們認為滋腎育胎丸可以通過改善子宮內膜的容受性，提高患者的臨床妊娠率，改善妊娠結局，減少流產率，但本研究納入樣本量有限，尚需進一步的臨床研究。

本研究采用滋腎育胎丸聯合來曲唑治療PCOS排卵障礙性不孕，治療組扳機日E2和子宮內膜厚度均顯著高于對照組，說明中西醫結合治療可以起到協同增效的作用，通過提高體內雌激素水平，增加子宮內膜厚度，改善子宮內膜容受性，為胚胎著床提供良好條件，從而提高臨床妊娠率，降低不良妊娠結局的發生，改善PCOS不孕患者的療效。滋腎育胎丸聯合來曲唑治療療效優于來曲唑促排卵治療，值得臨床推廣。