利拉魯肽+恩格列凈治療2型糖尿病的藥理機制及血清指標學評價

朱豐，胡立業，劉蓉，黃宇清

（1.井岡山大學附屬醫院內分泌科；2.井岡山大學附屬醫院藥劑科，吉安 343000）

2型糖尿病是最常見的基礎代謝性疾病之一，其發病機制主要以胰島素抵抗、胰島B細胞功能缺陷為主，隨著病程的延長，胰島B細胞功能發生進行性下降，進而不利于血糖的控制。在現階段臨床相關治療中，雖然已經有多種口服降糖藥用于治療2型糖尿病，如二甲雙胍、恩格列凈、達格列凈等，但患者自身因素可能會對藥物效果造成一定的影響，比如不良反應、自身代謝、胰島功能等[1-2]。因此在現研究階段中，這個問題一直是臨床亟待解決的重點。利拉魯肽是一種新型人工合成的胰高血糖素樣肽-1類似物，研究證實其可持續有效的控制血糖、減輕體重，且發生不良反應的風險較低[3-4]。本研究為了探討恩格列凈聯合利拉魯肽在肥胖/超重2型糖尿病患者中的應用效果，在本院既往收治的本病患者中選取60例開展研究，具體內容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年5月至2021年10月我院就診的肥胖/超重2型糖尿病患者60例，納入標準：符合1999年WHO糖尿病診斷標準；體質指數（BMI）≥24 kg/m2者；糖化血紅蛋白（HbA1c）≥7.0%且≤10.0%者；IAA、ICA及GAD Ab陰性者；使用1~3種OADs[除噻唑烷二酮類（TZDs）及二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑]3個月以上，血糖控制不佳者；研究對象均簽署知情同意書排除標準：合并糖尿病急性并發癥者；伴有感染者；處于應激狀態者；嚴重肝腎功能損害及心功能不全者。性別隨機，年齡18~65歲，糖尿病病程≤5年30例、病程＞5年30例。本研究已經倫理委員會批準。

1.2 方法 在OADs的治療基礎上給予所有患者恩格列凈片（上海勃林格殷格翰藥業有限公司;國藥準字J20171073；10 mg×10片），口服，10 mg/片，1片/日，治療12周。利拉魯肽注射液（丹麥諾和諾德公司；國藥準字J20110026；3 mL∶18 mg），早餐前皮下注射，初始劑量為0.6mg，1~2周后加量至1.2 mg，治療12周。

1.3 觀察指標 （1）血糖水平。治療前后分別用抽靜脈血測定患者空腹血糖、餐后2 h血糖水平、糖化血紅蛋白水平。（2）血脂水平。治療前后分別采用氧化酶聯比色法測定總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇水平。（3）血壓水平。治療前后分別測量收縮壓、舒張壓水平。（4）胰島功能指標。應用穩態模型法計算胰島素抵抗指數、胰島β細胞功能指數，胰島素抵抗指數=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。胰島β細胞功能指數=20×空腹胰島素/（空腹血糖-3.5），胰島素敏感指數=ln（空腹血糖×空腹胰島素）。（5）體重指標。測量治療前、治療后體重、BMI。BMI=體重÷身高2。

1.4 統計學方法 應用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析，計量資料采用t檢驗比較并以（±s）表示，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血糖水平 治療后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白水平低于治療前（P＜0.05），見表1。

表1 治療前后血糖水平對比（±s）

表1 治療前后血糖水平對比（±s）

時間 空腹血糖（mmol/L）餐后2 h血糖（mmol/L）糖化血紅蛋白（%）治療前（60例）治療后（60例）t值P值8.25±2.10 5.65±1.16 8.395 0.000 11.68±2.32 7.28±1.35 12.697 0.000 7.25±1.25 4.65±0.68 14.153 0.900

2.2 血脂 治療后總膽固醇、甘油三酯均低于治療前（P＜0.05），治療前后低密度脂蛋白、高密度脂蛋白對比差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 治療前后血脂對比（±s，mmol/L）

表2 治療前后血脂對比（±s，mmol/L）

時間 總膽固醇 甘油三酯 低密度脂蛋白高密度脂蛋白治療前（60例）治療后（60例）t值P值5.13±0.85 4.51±0.68 4.412 0.000 2.21±0.69 1.63±0.52 5.200 0.913 2.69±0.62 2.52±0.74 1.364 0.175 1.24±0.58 1.25±0.62 0.091 0.927

2.3 血壓水平 治療后收縮壓、舒張壓水平均低于治療前（P＜0.05），見表3。

表3 治療前后血壓水平對比（±s，mmHg）

表3 治療前后血壓水平對比（±s，mmHg）

時間 收縮壓 舒張壓治療前（60例）治療后（60例）t值P值149.36±7.25 130.22±5.01 16.823 0.000 98.36±6.52 82.14±3.26 17.235 0.000

2.4 胰島功能指標 治療后胰島素抵抗指數低于治療前（P＜0.05），胰島β細胞功能指數、胰島素敏感指數均高于治療前（P＜0.05），見表4。

表4 治療前后胰島功能指標對比（±s）

表4 治療前后胰島功能指標對比（±s）

時間 胰島素抵抗指數胰島β細胞功能指數胰島素敏感指數治療前（60例）治療后（60例）t值P值3.20±0.23 1.32±0.14 54.083 0.000 16.12±3.07 42.01±10.22 18.793 0.000 0.48±0.15 0.75±0.05 13.227 0.000

2.5 體重指標 治療后體重、BMI均低于治療前（P＜0.05），見表5。

表5 治療前后體重指標對比（±s）

表5 治療前后體重指標對比（±s）

時間 體重（kg） BMI（kg/m2）治療前（60例）治療后（60例）t值P值132.20±5.23 105.32±2.14 36.846 0.000 45.21±4.26 32.01±5.22 15.175 0.000

3 討論

由于肥胖/超重是2型糖尿病的危險因素之一，因此多數患者都合并肥胖/超重，加重機體代謝負擔。在此類患者中，用藥應考慮藥物對體重的影響，并且控制相對藥物的應用情況。臨床對于本病的常規治療是口服降糖藥，如比較常見的二甲雙胍、恩格列凈等，降糖效果顯著，且能夠促進免疫功能，不足的是對胰島B細胞的進行性損害無積極的治療意義[6-7]。但是二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑、鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑等均有一定的減重作用，因此在肥胖/超重的2型糖尿病患者中可將上類藥物考慮在內。本研究中所選恩格列凈、利拉魯肽均是2型糖尿病的常用藥物，其中利拉魯肽作為新型降糖藥物，藥理機制上分析其屬于GLP-1受體激動劑，不僅降糖效果顯著,而且兼具減重、降壓、改善血脂譜等作用，因此將其與常規藥物恩格列凈聯用適用于肥胖/超重導致的2型糖尿病，且臨床應用越來越廣[8-9]。

在本研究中將利拉魯肽聯合達格列凈對不同病程的肥胖/超重2型糖尿病患者進行治療，結果顯示，患者治療后血糖水平均得到了有效控制，且治療后血糖、血脂、血壓、胰島功能水平均優于治療前（P＜0.05）。在正常生理狀態下，腎小球每天濾過約180g葡萄糖，大約90%在腎小管被鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）重吸收，而2型糖尿病患者中，腎小管SGLT-2表達上調，葡萄糖重吸收增加，腎糖閾升高，因此腎小管重吸收更多的葡萄糖進入血液循環，導致血糖升高[10-11]。恩格列凈是一種新型的降糖藥，屬于選擇性最高的SGLT-2抑制劑，通過高選擇性抑制近端腎小管上的SGLT-2，從而降低腎小管對葡萄糖的重吸收，促進葡萄糖從尿液中排出，從而降低患者的血糖水平[12-13]。治療后患者體重指標低于治療前（P＜0.05），提示聯合治療療效優且用藥安全性較高，能夠有效控制體重，有助于穩定血糖、血脂的控制效果。多項研究結果顯示利拉魯肽、恩格列凈均能改善代謝水平，安全有效降糖，還兼顧降壓、減重，為肥胖/超重糖尿病患者提供了更優的降糖方案[14-15]。兩藥聯合用藥預計可同時改善糖尿病患者心腎結局，由于其作用機理不依賴患者胰島功能，因此不會加重胰島B細胞負擔，可減少心血管不良事件發生率，延長預期壽命，讓糖尿病患者得到最大程度的獲益。

綜上所述，在不同病程的肥胖/超重2型糖尿病患者中應用利拉魯肽聯合恩格列凈可獲得良好的臨床療效，有助于血糖的控制，改善胰島功能，值得臨床應用。