信迪利單抗聯合替莫唑胺治療膠質母細胞瘤的效果及對p53蛋白、BMP、TPX2的影響

王廉

膠質母細胞瘤是顱內常見的一種原發性惡性腫瘤，該腫瘤主要位于患者的大腦皮質下，并在患者的大腦半球呈對稱性分布，隨著病情的進展能夠浸潤性生長，侵犯患者的腦葉和腦深部結構[1]。由于膠質母細胞瘤病情進展快速，多數患者確診時已失去手術治療時機，此時以化療為主[2]。在膠質母細胞瘤的化療方案中，最為有效的化療藥物為替莫唑胺，結構上屬于咪唑并四嗪類烷化劑，在體內轉化為活性產物咪唑-4-甲酰胺，對癌細胞DNA 分子上鳥嘌呤第6 位氧原子上的烷基化，通過甲基化加成物的錯配修復對膠質母細胞瘤起到較好的治療作用[3]。但對于中晚期膠質母細胞瘤患者，經過長期替莫唑胺化療后，仍然不能有效控制癌癥病灶的擴散和轉移，患者的療效呈現不斷下降的趨勢。并且長期使用細胞毒類藥物在殺滅癌細胞的同時會產生一定的損傷，進而造成患者療效較低、免疫功能下降及耐藥現象等[4-5]。近幾年對于程序性死亡分子1（PD-1）/程序性死亡分子1 配體（PD-L1）信號通路在腫瘤細胞生長過程中的作用的研究不斷地深入進行，已陸續有相關制劑應用于臨床并取得良好的治療效果，并且可改善患者化療期間的免疫功能[6]。信迪利單抗是一種新型的PD-1 抑制劑，其最初適應證是復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤，隨著臨床應用的增多該藥也陸續用于其他癌癥疾病的治療并具有較好的效果[7]。本研究中對膠質母細胞瘤患者在替莫唑胺化療基礎上給予信迪利單抗進行治療，綜合評估對患者的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月-2022 年1 月佳木斯市中心醫院收治的106 例膠質母細胞瘤患者為研究對象。（1）納入標準：①經診斷確診為膠質母細胞瘤，符合文獻[8]《中國中樞神經系統膠質瘤診斷與治療指南（2015）》中相關診斷標準；②年齡18～65 歲；③對替莫唑胺、信迪利單抗等治療藥物無禁忌證。（2）排除標準：①合并全身其他部位的惡性腫瘤疾??；②預計生存周期＜3 個月；③精神狀態、認知功能異常不能配合治療過程及療效評估過程的實施；④基礎資料、臨床檢查資料不完善或缺失；⑤嚴重的心肝腎功能不全；⑥中途因各種原因導致終止治療。上述106 例患者以電腦隨機抽簽法分為對照組、觀察組，各53 例?；颊呒覍賹ρ芯績热葜椴⒑炇鹬橥鈺芯糠桨竿ㄟ^醫院倫理委員會審查。

1.2 治療方法 對照組以替莫唑胺治療。患者以注射用替莫唑胺（生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20183510，規格：0.1 g）+250 mL 0.9% 氯化鈉注射液靜脈滴注，劑量為75 mg/m2，滴注時間不少于90 min，連續應用42 d。觀察組替莫唑胺聯合信迪利單抗治療。在化療周期的第1 天以信迪利單抗注射液（生產廠家：蘇州信達生物制藥有限公司，批準文號：國藥準字S20180016，規 格：10 mL∶100 mg）200 mg+100 mL 0.9%氯化鈉注射液稀釋后靜脈滴注，以3 周為1 個化療周期，連續治療3 個化療周期，替莫唑胺用藥方案與對照組相同。

1.3 觀察指標及判定標準（1）臨床療效比較：3 個化療周期結束后進行近期療效評估，近期療效判斷標準參照文獻[9]《中國中樞神經系統膠質瘤免疫和靶向治療專家共識》制訂。①完全緩解（CR）：患者腫瘤病灶完全消失；②部分緩解（PR）：CT檢查顯示患者的病灶體積減小超過50%；③穩定（SD）：病灶縮小不超過50%或增大不超過25%；④進展（PD）：患者CT 掃查顯示病灶無減小或有增大。客觀緩解率（ORR）=（CR 例數+PR 例數）/總例數×100%；疾病控制率（DCR）=（CR 例數+PR 例數+SD 例數）/總例數×100%。（2）血清學指標比較：采取患者治療前后的靜脈血5 mL，以Biocen 16R 型實驗室低溫高速離心機（西班牙安賽斯公司）進行離心分離，離心參數：溫度25 ℃、轉速3 000 r/min、離心半徑8 cm、時間15 min。采用放射免疫分析法檢測血清p53 蛋白、骨形成蛋白（BMP）、Xklp2 靶蛋白（TPX2）表達水平，檢測儀器為Edx1800b 型放射免疫分析儀（深圳邁瑞醫療），試劑盒由北京百賽生物科技公司提供。（3）免疫功能指標比較：患者治療前后以上述血清學樣本采用DxP Athena 型流式細胞儀（青島佳鼎分析儀器有限公司）檢測免疫功能指標CD3+、CD4+、CD8+細胞水平，并計算CD4+/CD8+的比值，試劑盒由北京伊艾博醫療有限公司提供。（4）生活質量評分比較：于患者化療開始前1 d、化療結束后1 d 采用歐洲癌癥研究與治療組織生命質量測定量表（European organization for research and treatment of cancer quality of life questionnare-core 30，EORTC QLQ-C30）評估患者的生活質量，評價該量表中軀體功能、角色功能、認知功能、情緒功能維度，均采用百分制計分，分值越高生活質量越好。（5）治療安全性比較：記錄患者治療期間嘔吐腹瀉、骨髓抑制、貧血、肝功能異常、皮疹等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理 用SPSS 25.0 處理數據，計量數據均符合正態分布和方差齊性規律以（）表示，組間比較使用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對t 檢驗；計數數據以率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組的ORR、DCR 均高于對照組（χ2=4.735，P=0.030；χ2=4.649，P=0.031），見表2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組血清學指標比較 治療前兩組各項指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組各項指標水平均顯著低于治療前，且觀察組p53 蛋白、BMP、TPX2 表達水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血清學指標比較[ng/L，（）]

表3 兩組血清學指標比較[ng/L，（）]

*與治療前對比，P＜0.05。

2.4 兩組免疫功能指標比較 治療前兩組免疫功能指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組免疫功能指標均較治療前顯著改善，且觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組，CD8+則低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組免疫功能指標比較（）

表4 兩組免疫功能指標比較（）

*與治療前對比，P＜0.05。

2.5 兩組生活質量評分比較 治療前兩組生活質量各項評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組各項評分均較治療前升高，且觀察組各項評分均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組生活質量評分比較[分，（）]

表5 兩組生活質量評分比較[分，（）]

*與治療前對比，P＜0.05。

2.6 兩組治療安全性比較 兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=1.178，P=0.278），見表6。

表6 兩組治療安全性比較[例（%）]

3 討論

膠質母細胞瘤的病情進展快速，在發病后的3～6 個月即可表現出典型的癥狀，如顱內壓升高、頭痛、頭暈、惡心嘔吐、昏迷、意識障礙等，隨著癌細胞的進一步擴散將危及患者的生命[10]。替莫唑胺是治療膠質母細胞瘤等顱內腫瘤最有效的細胞毒藥物，通過甲基化加成物的錯配修復，抑制癌細胞DMA 正常復制過程，進而導致癌細胞的凋亡，對膠質母細胞瘤發揮較好的治療作用[11]。但常規的化療方案治療時，由于藥物的毒性較大，在殺滅癌細胞的同時對于機體正常組織的損傷較大，患者的耐受性較低，易出現較多的不良反應影響患者的化療效果，同時還會對患者的免疫功能系統造成一定的破壞。

PD-1 和PD-L1 抑制劑也是近幾年腫瘤免疫治療的熱點，國內外已經陸續有關于PD-1/PD-L1 抑制劑產品的上市，在各型腫瘤的免疫治療中發揮重要作用[12]。信迪利單抗是一種新型的具有自主知識產權的PD-1 抑制劑[13]。本研究中觀察組增加信迪利單抗治療，患者的ORR、DCR 均高于對照組，表明信迪利單抗的應用能夠提高膠質母細胞瘤的治療效果，這是因為信迪利單抗為人源化重組抗PD-1單克隆抗體，當其進入患者體內后能夠使得PD-1/PD-L1 信號通路激活，導致免疫抑制性腫瘤微環境形成，使腫瘤細胞逃避機體的免疫監視和殺傷，從而阻斷該通路以逆轉腫瘤免疫微環境，恢復T 細胞的增殖、分泌和殺傷功能，進而增強內源性抗腫瘤免疫效應，進而使得腫瘤細胞的生長受到抑制，隨之患者的腫瘤病灶體積不斷縮小[14]。因此，信迪利單抗的應用能夠顯著提高膠質母細胞瘤的治療效果。

在膠質母細胞瘤患者病情進展過程中伴隨著多種血清學指標水平的異常改變，p53 蛋白是一種與人類癌癥腫瘤疾病密切相關的蛋白，與腫瘤的生長、轉移、復發過程密切相關，在多種癌癥腫瘤疾病如胃癌、膀胱癌、結直腸癌、淋巴瘤、膠質瘤等呈現高表達[15]。BMP 作為骨形成蛋白，在骨髓的增殖分化中有重要促進作用，并能促進膠質瘤干細胞的增殖，能持續分裂生成新的腫瘤細胞[16]。TPX2同樣也是一種在膠質母細胞瘤病情進展過程中高表達的蛋白標記物，與腫瘤細胞的增殖、生長、分化有密切關系[17-18]。通過對這些血清學指標水平的監測有助于從分子學水平判斷膠質母細胞瘤的治療效果。本研究中觀察組患者治療后的p53 蛋白、BMP、TPX2 表達水平均低于對照組，表明信迪利單抗的應用能夠抑制上述各蛋白的表達水平，對膠質母細胞瘤發揮良好的治療作用。在免疫功能指標比較中，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組，CD8+則低于對照組，表明信迪利單抗的應用能夠顯著增強患者的免疫功能，進一步證實了信迪利單抗通過調節機體的免疫功能，構筑機體的免疫防御系統，進而抑制和殺滅腫瘤細胞的生長[19-20]。在預后生活質量評分比較中，觀察組各項生活質量評分均高于對照組，體現了信迪利單抗對于患者生活質量的改善效果。觀察組增加信迪利單抗治療，不良反應未顯著增加，提示安全性良好，這是因為信迪利單抗為非細胞毒類藥物，通過調節機體的免疫功能發揮抗癌作用，安全性較好。

綜上所述，信迪利單抗聯合替莫唑胺治療膠質母細胞瘤有較好的效果，能夠抑制p53 蛋白、BMP、TPX2 表達，提高患者機體免疫功能，改善患者的生活質量，安全性較好，可臨床推薦。