復(fù)方甘草酸苷膠囊聯(lián)合1%吡美莫司乳膏治療面部激素依賴性皮炎的臨床療效及對血清炎癥因子水平的影響

李中輝

蘇州市相城區(qū)第三人民醫(yī)院 皮膚科，江蘇 蘇州 215134

0 引言

面部激素依賴性皮炎是皮膚科常見的一種慢性炎癥性皮膚疾病，多見于女性，因面部不恰當(dāng)?shù)剡^度使用糖皮質(zhì)激素制劑引起[1]。近年來，因使用激素含量不合格的化妝品導(dǎo)致的激素依賴性皮炎發(fā)病率也有升高趨勢[2]。面部激素依賴性皮炎的皮膚損傷癥狀主要表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹、皮膚潮紅、毛細(xì)血管擴(kuò)張、皮膚干燥脫屑、酒渣鼻樣皮炎，患者自覺局部皮膚瘙癢、灼熱疼痛、皮膚緊繃感強(qiáng)，停藥會造成皮膚的原有癥狀更加明顯，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并因?qū)γ娌棵烙^的影響給患者帶來極大的身心壓力[3]。目前，面部激素依賴性皮炎常用的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療方法主要是逐漸減量或停用激素制劑，結(jié)合非甾體類抑制劑等抗炎藥物，但存在周期長、遠(yuǎn)期療效不明確等問題[4]。祖國醫(yī)學(xué)依據(jù)辨證論治的治療原則，已經(jīng)積累了大量的臨床經(jīng)驗(yàn)，以清熱除濕、涼血解毒、滋陰潤燥為主，療效較好[5]。本研究探討分析復(fù)方甘草酸苷膠囊聯(lián)合1%吡美莫司乳膏在面部激素依賴性皮炎治療中的應(yīng)用效果及對血清炎癥因子水平的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月-2020年1月在本院皮膚科門診就診的116例面部激素依賴性皮炎患者，通過隨機(jī)分組方法將研究對象分成試驗(yàn)組和對照組，每組58例。試驗(yàn)組男15例，女43例，平均年齡（38.43±7.15）歲，平均病程（11.27±5.81）個月。對照組男17例，女41例，平均年齡（40.81±8.36）歲，平均病程（9.82±6.05）個月。兩組患者的性別分布、年齡及病程均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)[6]：年齡18～58歲；面部使用糖皮質(zhì)激素制劑時長超過1個月，停止使用2～10d后原有皮損反彈，并伴有皮膚灼熱感、瘙癢、緊繃感等主觀感受或毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹、脫屑等臨床表征；同意并遵守此次治療方案；患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：使用1%吡美莫司乳膏過敏者；就診前曾使用激素類或其他抗炎藥物，且停藥時間小于1周；伴有心臟、肝、腎等嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病者；患者同時患有痤瘡或脂溢性皮炎等疾病影響療效觀察的疾病；妊娠及哺乳期婦女；患有精神病者；受試者要求撤回知情同意書或終止臨床試驗(yàn)；未遵守此次治療方案者；出現(xiàn)繼發(fā)病或病情加重者；未取得患者的知情同意。

1.2 治療方法

兩組患者均立即停止使用糖皮質(zhì)激素制劑和可疑成分化妝品，并囑其在接受試用期注意休息、避免劇烈運(yùn)動、忌食辛辣食物、用冷水洗臉、避免熱與日曬刺激、保持輕松愉悅的心情。對照組：在清水洗凈面部皮膚后，取適量1%吡美莫司乳膏（商品名：愛寧達(dá)，MEDA Pharma GmbH &Co.KG）均勻外涂于面部，并按摩至充分吸收，早、晚各使用一次，持續(xù)使用4周。試驗(yàn)組在對照組的基礎(chǔ)上給予每餐后口服2粒復(fù)方甘草酸苷膠囊（規(guī)格：25mg甘草酸苷/粒，瑞陽制藥有限公司），一日3次，持續(xù)用藥4周。在治療期間，考慮到患者的依從性，所以增加一些輔助用藥，如瘙癢者加用鹽酸西替利嗪片，感染者外用莫匹羅星軟膏等對癥處理。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效觀察：依據(jù)近年來的文獻(xiàn)報(bào)告，結(jié)合面部激素依賴性皮炎的常見臨床皮損癥狀，即瘙癢、皮膚灼熱感、疼痛、皮膚緊繃感4項(xiàng)自主感受和皮膚干燥有鱗屑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、紅斑、丘疹、膿皰、皮膚色素沉著及皮膚萎縮7項(xiàng)客觀體征，分別按癥狀嚴(yán)重程度無、輕、中、重對應(yīng)量化計(jì)為0～3分，于患者治療前及治療4周后，統(tǒng)計(jì)各自的總積分值，分值越高說明癥狀越嚴(yán)重[7]。療效指數(shù)=（治療前總積分值-治療后總積分值）/治療前總積分值×100%。治療效果判斷標(biāo)準(zhǔn)分為4個級別[8]：臨床治愈：皮損基本全消退，可留少量皮膚色素沉著或萎縮，療效指數(shù)≥90%；顯效：皮損大面積消退，臨床癥狀顯著改善，90%＞療效指數(shù)≥70%；有效：皮損小部分消退，臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，70%＞療效指數(shù)≥50%；無效：皮損基本無緩解，臨床癥狀未見明顯改變或更加嚴(yán)重，療效指數(shù)＜50%。總有效率=（臨床治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/每組總數(shù)×100%。

（2）血清學(xué)指標(biāo)：分別于治療前及治療4周后，采集所有研究對象空腹外周血，并通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測患者血清中炎癥因子IFN-γ、TNF-α及IL-4的水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的整理和統(tǒng)計(jì)分析，定量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較分析采用非配對t檢驗(yàn)；定性資料用率（%）表示，兩組間比較分析采用非配對χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示兩組間數(shù)據(jù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前、后癥狀統(tǒng)計(jì)積分比較

如表1，試驗(yàn)組和對照組在治療前臨床癥狀統(tǒng)計(jì)積分均值分別為15.23和14.63，兩組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P值為0.159。經(jīng)治療4周后，試驗(yàn)組和對照組癥狀積分均明顯降低，均值分別為5.49和7.03，試驗(yàn)組的積分顯著低于對照組，P＜0.001。

表1 治療前、后癥狀積分情況（）

表1 治療前、后癥狀積分情況（）

2.2 兩組患者治療后療效情況比較

如表2所示，治療4周后，試驗(yàn)組臨床治愈21例，占36.20%；顯效19例，占32.76%；有效12例，占20.69%；無效6例，占10.34%；總有效率89.66%。對照組治愈18例，占31.03%；顯效13例，占22.41%；有效12例，占20.69%；無效15例，占25.86%；總有效率74.14%。試驗(yàn)組的總有效率比對照組高15.52%，經(jīng)卡方檢驗(yàn)，χ2值為4.710，P值為0.030，試驗(yàn)組的臨床療效顯著高于對照組。

表2 治療療效情況分析（n，%）

2.3 兩組患者治療前、后血清炎癥因子水平比較

如表3，在治療之前，試驗(yàn)組的血清炎癥因子IFN-γ、TNF-α、IL-4的平均水平分別為21.46pg/mL、662.49pg/mL及53.42pg/mL，對照組的分別為22.05pg/mL、670.91pg/mL及51.68pg/mL，兩組間三種因子的水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。經(jīng)治療4周后，試驗(yàn)組和對照組的炎癥因子水平比治療前均顯著下降，且試驗(yàn)組的水平要低于對照組（P＜0.05）。

表3 治療前、后血清炎癥因子水平比較（）

表3 治療前、后血清炎癥因子水平比較（）

注：*治療后的水平顯著低于治療前，P＜0.05。

3 討論

面部激素依賴性皮炎是皮膚科常見疾病，臨床上表現(xiàn)為紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、皮膚萎縮、有時伴有丘疹或膿丘皰疹，自覺患處皮膚瘙癢、灼熱、緊繃感，隨著激素或含激素化妝品的反復(fù)使用，皮損癥狀逐漸加重。其發(fā)病原因多由于長期不規(guī)范的使用或誤用糖皮質(zhì)類固醇激素外用制劑或含有的化妝品所致的局部皮膚炎癥性疾病，發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，近的研究表明其發(fā)病機(jī)制主要與糖皮質(zhì)激素的藥學(xué)作用相關(guān)。糖皮質(zhì)激素因其具有較強(qiáng)的消炎、抗過敏作用，在炎癥早期可以減少炎性滲出與水腫，緩解局部的皮膚癥狀，但長期使用會影響毛細(xì)血管與皮膚成纖維細(xì)胞的正常增生，導(dǎo)致組織不能正常修復(fù)，降低正常防御功能，并且因其影響了生理性的免疫抑制功能，會造成突然停用后的免疫失調(diào)，出現(xiàn)臨床癥狀的反跳現(xiàn)象[9-10]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療面部激素依賴性皮炎的主要方法是逐減或停用激素類制劑，配合使用其他非激素類抗菌消炎和抗過敏藥物治療。吡美莫司是一種具有類激素作用的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，與同類的他克莫司相比，其具有親脂性更好、不良反應(yīng)更少的特點(diǎn)[11]。目前1%吡美莫司乳膏被廣泛用于治療激素依賴性皮炎、特應(yīng)性皮炎、白癜風(fēng)等皮膚病，其作用機(jī)制主要是外用經(jīng)皮膚吸收后通過與macrophilin12（FKBP-12）結(jié)合，下調(diào)鈣調(diào)磷酸酶的活性，從而抑制炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵性步驟即T細(xì)胞活化，降低IL-2、IL-3、TNF-α等炎癥因子的合成與釋放[12-13]。有研究表明，吡美莫司還可通過促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的表達(dá)，改善皮膚屏障功能，緩解激素依賴性皮炎的癥狀。吡美莫司乳膏是一種皮膚科的外用藥膏，它具有抗炎殺菌、免疫抑制的功效，可以抑制炎癥細(xì)胞因子的繁殖，從而有效的改善皮膚病癥。因無依賴性，可長期間斷性的使用。但對于比較嚴(yán)重的激素依賴性皮炎患者，單獨(dú)使用吡美莫司乳膏存在一定的局限性，不能較快地改善皮膚炎癥及停藥后有部分患者會出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)[14]。

雖然糖皮質(zhì)類固醇激素外用僅僅有數(shù)十年的歷史，但從其發(fā)病原因和臨床表現(xiàn)來看，它應(yīng)該歸類于祖國醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)所記載的“中藥毒”“面瘡”范疇。中醫(yī)學(xué)研究多表明面部激素依賴性皮炎的主要病機(jī)為長時間使用激素，藥毒蓄留，郁久化熱，毒熱蘊(yùn)結(jié)[15]。中醫(yī)認(rèn)為糖皮質(zhì)激素藥物屬于辛燥甘溫之品，易于耗傷陰液，消耗分肉。長期外用激素類藥物，藥毒之邪日久滯留于皮膚，侵襲腠理，降低皮膚衛(wèi)外功能，導(dǎo)致易感外邪；化熱生風(fēng)，浸淫血脈，故面部出現(xiàn)紅斑、灼熱感、瘙癢、毛細(xì)血管擴(kuò)張等癥；如復(fù)感熱毒外邪，或積食發(fā)風(fēng)之物，或情志內(nèi)傷，五志化火，使熱勢更甚則可出現(xiàn)紅斑腫脹、丘疹膿皰，心煩、口干、便秘之癥；熱邪日久傷陰，導(dǎo)致肌膚干燥、瘙癢，色素沉著。

甘草為豆科植物甘草、脹果甘草或光果甘草的根及根莖。其味甘、性平。甘草具有清熱解毒，調(diào)和諸藥的作用。而復(fù)方甘草酸苷膠囊是一種由甘草提取物制成的中成藥，其主要物質(zhì)成分甘草酸苷具有和類固醇類激素近似的化學(xué)機(jī)構(gòu)，具有清熱解毒、消炎抗過敏及調(diào)節(jié)免疫功能的作用，并且不會引起激素造成的顯著副作用[16]。在頓艷波等[17]研究中發(fā)現(xiàn)，甘草酸苷可通過對T細(xì)胞活化的調(diào)節(jié)來抑制IFN-γ等細(xì)胞因子的過度合成，起到抗炎作用，同時激活NK細(xì)胞，有效維持Th1和Th2的平衡，從而調(diào)節(jié)機(jī)體的自身免疫功能。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單純使用1%吡美莫司的對照組相比，聯(lián)合使用復(fù)方甘草酸苷的試驗(yàn)組的總有效率明顯增高，且試驗(yàn)組的臨床癥狀積分、血清炎癥因子IFN-γ、TNF-α和IL-4的水平均明顯低于對照組，提示復(fù)方甘草酸苷膠囊聯(lián)合吡美莫司乳膏治療面部激素依賴性皮炎具有更好的應(yīng)用效果。復(fù)方甘草酸苷膠囊聯(lián)合吡美莫司乳膏聯(lián)合應(yīng)用治療面部激素依賴性皮炎，即修復(fù)皮膚、減輕臨床癥狀，又從根本上減少皮損的復(fù)發(fā)率，值得臨床治療進(jìn)一步推廣研究。

此外，面部激素依賴性皮炎的患者，還要注意控制飲食，保持清淡、易消化的飲食，多食用新鮮的蔬菜和水果等，補(bǔ)充身體的維生素，以促進(jìn)皮膚的恢復(fù)，并且還要注意避免食用辛辣刺激、油膩等的食物，才可以避免身體的問題嚴(yán)重化。并且也要多注意適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉，促進(jìn)身體的血液循環(huán)、增加身體的新陳代謝等，輔助治療身體問題。

因?yàn)槊娌考に匾蕾囆云ぱ锥嘤绊懟颊呷蓊伱烙^，且病程較長，所以會給患者造成較大的心理壓力，甚至?xí)鸾乖辍⑹摺⒁钟舻炔涣记榫w。因此，在藥物治療該病的同時，需耐心為患者講解該病的發(fā)生原因，加以心理疏導(dǎo)，取得患者的信任，提高治療依從性，樹立治愈信心。