肺靶向抗腫瘤藥物新劑型研究進展*

張鴻宇，金銀秀，朱 玥，蔣宇航，樊豫川, 黃佳夢

(臺州職業技術學院化學制藥研究所，浙江 臺州 318000)

肺癌屬于一種嚴重威脅著人類生命健康的惡性腫瘤之一，其發病率及死亡率均位居惡性腫瘤的第一位，大約占全部惡性腫瘤的20%[1]。臨床上迫切需要有效的治療肺癌的方案，但由于肺癌易復發、多藥耐藥及癌細胞轉移等增加了治療的難度，嚴重影響著肺癌患者的生命安全。目前，臨床上常用于治療肺癌的方法有手術切除、化療、放療等，其中肺癌化療的主要給藥方式為靜脈注射給藥，不可避免地導致相當一部分抗腫瘤藥物分布于全身各器官，易引起嚴重的全身不良反應，而到達肺腫瘤部位的藥物濃度低且有效劑量維持時間短[2]。隨著靶向給藥系統的快速發展，人們發現并合成了多種藥物載體，能夠選擇性地靶向腫瘤細胞，實現了肺癌的精準治療，有效降低抗腫瘤藥物的不良反應。研究較為廣泛的肺靶向給藥系統有微球、脂質體、納米粒等。本研究對近些年來肺靶向抗腫瘤藥物新劑型的研究文獻進行歸納整理，為肺靶向劑型的開發提供參考。

1 抗腫瘤藥物肺靶向劑型

抗腫瘤藥物肺靶向劑型是指將抗腫瘤藥物分散或吸附在生物相容性和可生物降解的各種高分子或聚合物載體材料中形成的微粒分散體系，如微球、脂質體、納米粒等，進入人體后可通過定向分布并濃集于肺組織。微粒分散體系將藥物分子分散或吸附于載體材料中，通過被動靶向或主動靶向的方式將藥物分子運送到特定的肺組織，緩慢釋放藥物產生治療作用。被動靶向制劑主要通過控制微粒的粒徑大小被肺毛細血管機械地截留，主動靶向制劑是微粒經表面修飾，連接特異性配體或抗體，將藥物遞送至特異性的識別靶區[3]。

微粒分散體系作為抗癌藥物的載體已經被廣泛應用，對多種癌癥有效且安全[4-6]。吸入給藥雖然能使藥物直接輸送到肺部，提高局部藥物濃度，但有效血藥濃度持續時間較短，呼吸道的生理結構和肺清除機制會迅速將藥物從肺部清除[7]。將抗腫瘤藥物制成脂質體、納米粒、囊泡等制劑，不僅能提高難溶性藥物的溶解度，而且可以避免藥物被黏液纖毛清除和巨噬細胞吞噬，從而延長藥物在肺的駐留時間，同時也可以起到緩釋或控釋作用[8]。

1.1 肺靶向微球

微球是一種用高分子材料為載體包裹或吸附藥物而制成的球形微粒，粒徑一般在1～80 μm。肺床可保留比毛細血管直徑大的微粒，這為靜脈給藥后肺部被動靶向治療提供了一種新方法。通過控制微球的粒徑大小能使微球被肺毛細血管機械地截留，被單核白細胞攝取進入肺組織或肺氣泡，從而提高肺部的藥物濃度[2]。微球的載體材料常采用生物可降解的材料，如明膠、白蛋白、殼聚糖、聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸-羥基乙酸共聚物、聚乳酸丙交酯-乙交酯共聚物、硬脂酸、羥基丁酸脂-羥基戊酸酯共聚物等[9-14]。

明膠是從動物皮、骨中獲得的具有獨特性質的天然高分子，它具有生物可降解性，無毒、無免疫原性，而且價格便宜，是制備微球最主要的載體材料[15]。LUB等[16]以明膠為載體將卡鉑制成肺靶向微球，實驗結果表明該微球具有明顯的肺靶向性，明顯抑制了小鼠肺部S180腫瘤的生長，抑瘤作用與原料藥相比顯著提高。

白蛋白是體內的生物降解物質，性能穩定，在體內可逐漸降解而被清除，無毒且無抗原性，是很好的微球材料。張明等[12]以牛血清白蛋白為載體，用正交設計法優選出肺靶向順鉑白蛋白微球制備工藝，并研究了微球的安全性和體內分布。結果顯示97.52%的順鉑濃集于肺部，說明該微球的肺靶向性較好。Shaimaa SI等[13]制備了依諾肝素白蛋白微球，大鼠體內實驗發現該微球具有較高的肺靶向性。

乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)是一種合成高分子，具有良好的生物相容性和生物可降解性，肺靶向性能較好。羅斌華制備了肺靶向阿霉素PLGA微球，小鼠體內分布實驗發現阿霉素制成微球制劑可提高藥物在肺組織靶部位的分布濃度，在心臟和腎臟分布很少[14]。微球通過被動靶向方式進入肺毛細血管內，提高了阿霉素的肺靶向性，降低不良反應。

1.2 肺靶向脂質體

脂質體是指將藥物包封于類脂質雙分子層內形成的微型囊泡，特別適合用于肺部釋藥。由于磷脂類物質能降低表面張力，可使液滴在肺泡表面迅速鋪展開來，使脂質體解體，從而使藥物在肺泡表面被迅速吸收而達到肺靶向給藥的目的[17]。脂質體主要的載體材料為磷脂類和膽固醇。劉忠洪等[18-19]研究發現與多西他賽注射液相比，多西他賽脂質體在兔肺中的分布增加，表明多西他賽脂質體具有顯著肺靶向性，能夠提高肺癌治療效果、降低全身不良作用。有研究報道，以透明質酸鈉和三甲基氯硅烷形成的聚合物甘油體為載體的納米脂質體，能有效地將姜黃素運送到肺部，從而提高姜黃素的治療指數[20]。這些研究主要通過改變脂質體的粒徑大小、脂質成分的組成及表面電荷來提高脂質體的肺靶向性。

近年來，一些研究者嘗試對脂質體表面進行修飾，如在脂質體表面偶聯對特定細胞具有選擇性親和能力的配體或抗體，達到定位釋藥的目的[3]。Meng S Y等[21]為了提高紫杉醇對腫瘤血管的靶向性，制備了新生腫瘤血管靶向的載紫杉醇聚乙二醇脂質體。以腫瘤新生血管表面過表達的α-V整合蛋白為靶點，用含RGD序列的環肽作為特異性配體。與KGG棕櫚酸偶聯后，含RGD的環肽成功地整合到脂質雙層中。肺癌A549細胞體外脂質體的攝取實驗表明，肺癌細胞對修飾脂質體的攝取率高于普通脂質體，從而大大提高了紫杉醇對肺癌A549細胞的細胞毒性。

1.3 肺靶向納米粒

納米粒是由天然的或合成的高分子材料制成粒徑為10～1000 nm的膠體粒子。該制劑具有包封率高、穩定性好、可生物降解等優點[22]。納米粒常用的載體材料有磷脂、膽固醇、蜂蠟、硬脂酸甘油酯、明膠、白蛋白、乳酸-羥基乙酸共聚物、乙基纖維素等。有些研究者對納米載體進行表面修飾或改性，如加入特異性配體或抗體、聚乙二醇、環糊精、殼聚糖等，以提高藥物的肺靶向性[22-24]。

Tomoda K等[23]制備了負載TAS-103的PLGA納米粒，大鼠體內分布實驗發現TAS-103在肺中的濃度是血漿中的300倍。吸入給予TAS-103負載PLGA納米粒與靜脈注射游離TAS-103(對照組)相比，大鼠的肺部濃度比對照組高13倍。

Zhou J等[24]在納米粒表面用特異性抗體進行修飾來提高靶向性，制備了具有分化簇(CD)133和表皮生長因子受體(EGFR)抗體的鹽霉素鈉脂質聚合物雜化納米粒(CD133/EGFR-SS-NPs)用于治療肺癌。采用細胞毒性和腫瘤細胞成球實驗、流式細胞術和荷肺癌小鼠體內抗癌試驗分析CD133/EGFR-SS-NPs的活性。結果顯示，CD133/EGFR-SS-NPs能有效促進鹽霉素鈉向肺癌細胞的傳遞，與非靶向納米粒或單一抗體納米粒相比，具有更好的治療效果。此外，CD133/EGFR-SS-NPs對荷肺癌小鼠的抑瘤效果最好。說明CD133/EGFR-SS-NPs可以有效地靶向肺癌細胞，是一種治療肺癌的有效方法。

1.4 磁性氣溶膠

磁性氣溶膠藥物靶向(MADT)是一種新興的肺癌治療技術。Mohammad等[25]使用永磁體將粒子捕獲在肺腫瘤上。由于被動靶向時，肺支上顆粒沉積有限，而在腫瘤旁加入永磁體可將直徑為7 μm的顆粒在G2上的沉積分數提高到49%。MADT作為一種非侵入性給藥方法在肺癌治療中具有很高的應用價值和必要性。但永磁體在整個肺部的理想位置進行有效的藥物輸送需要進一步優化。

2 結 論

近年來肺靶向制劑研究取得了很大進步，微球、脂質體、納米粒等制劑具有包封率高、穩定性好、粒徑易調節、釋放藥物速率可控等優點[26]，可將藥物通過被動轉運或主動轉運的方式輸送至肺部，提高肺組織中藥物的濃度，提高療效、降低不良反應。研究者們對不同類型肺靶向制劑的制備工藝、藥動學、藥效學、肺靶向性等展開了系統的研究，但目前仍存在一些問題，抗腫瘤藥物只有從載體中釋放出來才能發揮抗癌作用，由于檢測條件限制，很難量化從載體中釋放出來的藥物比例，難以評估微粒載藥體系改善藥物滲透/吸收的真正潛力[27]。此外，抗腫瘤藥物通常在整個肺中被量化而不是肺腫瘤細胞，這可能進一步增加微粒載藥體系抗腫瘤作用的不確定性。