內源性大麻素系統與心血管疾病〔1〕

李杰

(天津市南開醫院，天津 300100)

內源性大麻素系統(ECS)廣泛表達于中樞及外周組織中，參與多種生理病理過程，已有較多研究報道了其在中樞神經系統疾病、免疫系統疾病、麻醉鎮痛等中的作用。近年來發現[1]，內源性大麻素(eCBs)可引起血管擴張、心動過緩、降壓、抑制心肌收縮、抗炎和保護內皮細胞等效應，提示ECS可發揮多種重要的心血管效應，表明其在心血管疾病防治中具有潛在的應用前景。本文將對ECS的特征及其與心血管疾病關系的相關研究進行總結，為臨床治療該類疾病提供新的思路。

1 ECS的一般特征

ECS是一種脂質信號系統，包括三種主要成分：大麻素受體(CBRs)、eCBs以及參與合成/降解的酶[2]。

1.1 CBRs

大麻素1型受體(CB1R)和大麻素2型受體(CB2R)是研究最廣泛的兩種經典的大麻素受體。此外，瞬時受體電位香草酸受體1(TRPV1)、G蛋白偶聯受體18(GPR18)及G蛋白偶聯受體55(GPR55)等大麻素靶向受體也被證明在心血管系統中發揮作用。CB1R主要在中樞神經系統中表達，大腦皮層、海馬體、基底神經節和小腦尤為密集。另外，在周圍神經系統以及脾臟、肺、胸腺、心臟、血管等組織中也有表達。CB1R是大麻素對神經系統調節的主要受體，同時也參與心血管疾病的調節[3]。CB2R主要在免疫細胞和造血細胞中表達，包括脾臟、扁桃體、骨髓和白細胞。隨后在大鼠和小鼠中樞神經系統不同區域的神經元中均檢測到CB2R的表達，但其表達水平遠低于CB1R。在大鼠心臟中也發現CB2R的表達，且表達水平與CB1R相當。在正常生理狀態下CB2R表達水平較低，而CB2R缺乏，小鼠會出現內膜形成、平滑肌細胞增殖率升高、黏附和促炎物質的表達增加，表明CB2R可能具有抗炎作用[4]。

TRPV1是一種非選擇性的陽離子通道，通過改變離子的滲透性來響應配體，包括H+，Na+，Ca2+和Mg2+[5]。TRPV1在中樞和外周神經元中均有表達，后來發現還廣泛表達于心血管系統，包括支配心肌的感覺神經纖維、心肌細胞、血管內皮細胞、血管平滑肌細胞和血小板[6]。對TRPV1敲除小鼠的研究表明[7]，它與刺激促炎網絡、線粒體功能、血管舒張、保護心臟結構和功能等有關。研究[8]發現，TRPV1可被自然產生的釩酸、酸和熱激活，并發出疼痛和灼燒感的信號，如心肌缺血導致酸化，進而激活TRPV1，導致心絞痛。

1.2 eCBs

eCBs是內源性產生的激活大麻素受體的生物活性脂類物質。除腦組織外，在心肌細胞、血管平滑肌細胞、內皮細胞和血管壁周圍的感覺神經或交感神經纖維末梢以及單核細胞和血小板等血細胞中存在內源性大麻素的生物合成和快速滅活系統。N-花生四烯酸氨基乙醇(AEA)和2-花生四烯基甘油(2-AG)是目前研究最為深入的eCBs。AEA最早在豬腦中發現，隨后在牛的大腦，大鼠的大腦、脾、皮膚及睪丸，以及人類心臟等組織中被檢測到。此外，在心室肌細胞、內皮細胞、巨噬細胞、血小板和白細胞等循環細胞中也有表達[9-10]。2-AG最早在犬的腸中被分離，隨后在大鼠大腦、肝臟、脾臟、腎臟和肺中檢測到。2-AG在大多數組織中的含量均較AEA高，大鼠大腦中2-AG的濃度大約是AEA的170倍。后續研究[11]進一步表明，幾乎所有類型的細胞，如血管、心臟細胞、單核細胞和血小板的細胞膜上都會合成eCBs。諸多心血管疾病，如冠狀動脈循環功能障礙、心肌梗死、高血壓、動脈粥樣硬化以及伴隨血管功能障礙的疾病，都與大麻素信號的改變和血漿中2-AG和AEA水平的升高有關[12-13]。

1.3 eCBs的合成與分解

eCBs的生物合成是“按需”進行的，雖然2-AG和AEA都含有花生四烯酸，但是它們的合成和降解是由不同酶介導的。根據可用的前體、組織和特定的生理或病理條件，AEA可通過多種途徑合成[14]。磷脂酰膽堿SN-1位置的花生四烯酸轉移到磷脂酰乙醇胺的乙醇胺部分，形成N-花生四烯基磷脂酰乙醇胺，再由卵磷脂酶D裂解，最終生成AEA。2-AG由膜磷脂在磷脂酶C作用下水解生成二酰基甘油，再由脂肪酶催化生成。由于AEA和2-AG的親脂性，合成后可立即釋放發揮作用[15]，此后通過脂肪酸酰胺氫氧化酶、單甘油酯脂肪酶、環氧合酶2以及脂氧合酶等酶的作用快速降解為花生四烯酸和其他代謝物，因此，eCBs的體內半衰期較短。

2 ECS與心血管疾病的關系

心血管對eCBs的應答機制是復雜的，可能涉及大麻素CB1R和CB2R或非CB1/2受體靶點。ECS系統的成分在各種心血管疾病中都有所升高，以ECS為靶點可以改善多種病理生理條件下的心血管功能，包括高血壓、動脈粥樣硬化等。

2.1 ECS與高血壓

ECS參與了與出血性、內毒素、心源性休克以及晚期肝硬化相關的低血壓機制。研究表明，高血壓鼠主動脈內皮組織中CB1R和CB2R表達均升高[16]；CB2R敲除小鼠出現高血壓[17]；高血壓動物和原發性高血壓患者的AEA循環水平升高[18]。由此可見，ECS的藥理調控可能為降壓治療提供新的途徑。對經麻醉的自發性高血壓大鼠的研究表明，使用CB1R拮抗劑可使其血壓升高，且抑制AEA降解可引起低血壓。給予麻醉大鼠利莫那班(選擇性CB1R拮抗劑)后，2-AG的降壓作用隨著時間的推移仍然存在，但吲哚美辛可阻斷2-AG的降壓作用，表明環氧合酶(COX)代謝物參與其中[19]。TRPV1阻滯可使脫氧皮質醇-鹽誘導的高血壓大鼠模型的血壓升高。上述實驗同時監測了基因相關降鈣素肽的變化。TRPV1等CBRs主要位于支配心血管系統的神經纖維中，這些受體的激活可刺激基因相關降鈣素肽和P物質等一系列感覺神經肽的釋放，這些強大的血管擴張劑在多個血管床中發揮作用。因此，推測上述ECS調節血壓的機制可能是通過調節內皮細胞釋放舒血管物質使血管松弛而降壓。

ECS對動脈血壓的影響是復雜的。嚙齒類動物在麻醉狀態下，靜脈注射AEA，血壓會出現三個時相的變化，首先血壓瞬時下降，然后血壓上升，最后出現長時間的低血壓。最初的血壓瞬時下降，伴隨著心動過緩和心臟收縮功能下降，是由AEA激活TRPV1受體途徑介導的。AEA特別是在濃度較高時，可直接激活TRPV1受體。第二時相血壓的升高可能是由于某些血管床(如脾)的血管收縮作用。第三時相AEA導致的長時間降壓效應是激動位于阻力血管周圍的交感神經節后纖維末梢的CB1R，抑制去甲腎上腺素釋放的結果。

此外，用CB1R拮抗劑治療正常動物對其血壓水平沒有影響。由此可見，健康狀態下，ECS系統(或至少由CB1R介導的效應)在維持血壓穩定方面作用不明顯。

2.2 ECS與動脈粥樣硬化及心肌梗死

調控大麻素受體(CB2R激活和CB1R抑制)有可能抑制動脈粥樣硬化的進展。大鼠巨噬細胞中的ECS受氧化低密度脂蛋白(Ox-LDL)調控，Ox-LDL可增加ECS水平，使巨噬細胞中CB1R和CB2R上調，導致膽固醇積累增加。

CB1R的活化可導致內皮細胞功能障礙，是動脈粥樣硬化形成的重要因素。刺激內皮細胞中CB1R可激活包括絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)在內的通路，觸發介質的釋放，干擾正常的血管舒張及活性氧(ROS)的釋放，從而可能導致內皮細胞功能障礙和動脈粥樣硬化前狀態。此外，CB1R拮抗劑可減少巨噬細胞中的膽固醇沉積，抑制血管平滑肌細胞的增殖和遷移。

CB2R在內皮細胞、心肌細胞和血管平滑肌細胞中也有表達。研究人員在人類冠狀動脈和小鼠主動脈的粥樣硬化斑塊中檢測到了CB2R的表達，但在沒有粥樣硬化病變的區域卻沒有檢測到。同時發現，非精神治療劑量的四氫大麻酚(THC)可改善動脈粥樣硬化的進展，減少了動脈粥樣硬化斑塊內巨噬細胞的含量和遷移，并抑制動脈粥樣硬化模型小鼠T細胞的活化，而CB2R拮抗劑可阻斷這些作用。CB2R激活逆轉了腫瘤壞死因子-α(TNF-α)誘導的人冠狀動脈平滑肌細胞增殖和MAPK通路。對人類冠狀動脈內皮細胞的研究表明，CB2R激動劑能夠減弱由CB1R引發的促炎癥過程。因此，CB2R的抗動脈粥樣硬化作用可能至少部分是由于其抗炎癥作用所致。然而，臨床試驗中卻未得出上述結論。在一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中[20]，使用CB1R拮抗劑利莫那班與安慰劑治療18個月后，盡管次要終點動脈粥樣硬化總體積(TAV)較安慰劑組下降，而兩組間主要終點動脈粥樣硬化體積百分比(PAV)無差異。此外，STRADIVARIUS試驗發現利莫那班對高密度脂蛋白(HDL)的升高和甘油三酯的降低有良好作用，但STRADIVARIUS和AUDITOR兩項臨床試驗均未發現利莫那班可延緩動脈粥樣硬化進展。

在急性心肌梗死患者中，冠狀動脈閉塞供應的組織中AEA和2-AG水平升高，CB1R和CB2R的表達升高。關于TRPV1受體，一項研究表明，敲除TRPV1的小鼠梗死面積增大，有過度炎癥和心室重構改變，提示TRPV1誘導釋放的降鈣素基因相關肽(CGRP)和P物質(SP)可能在心肌梗死中起保護作用。另外有研究[21]發現，辣椒素通過TRPV1/[鈣2+]i/CaMKII/AMPK通路抑制間歇性高糖(IHG)介導的內皮細胞衰老，證明辣椒素是預防糖尿病血管衰老的潛在因素。此外，作用于大麻素受體的eCBs可能導致代謝向厭氧糖酵解和脂肪酸氧化轉變，從而保護細胞免于壞死。靶向CB2R的潛在好處包括減少內皮細胞和白細胞釋放的促炎物質(如黏附分子和趨化因子)和增加心臟熱休克蛋白72(HSP72)的表達[22]。

2.3 ECS與心力衰竭

心力衰竭是由于心臟無法維持足夠的心輸出量以滿足身體新陳代謝需求而導致的。正常人左心室組織中內源性大麻素受體CB1R和CB2R等均有表達，但嚴重慢性心力衰竭患者左心室內CB1R下調0.7倍，而CB2R受體表達增加11倍；心力衰竭患者血漿中AEA和2-AG水平均有所升高，其中2-AG升高極為顯著，增高達近十倍，而AEA僅有輕微升高，提示ECS可能與心力衰竭有關，但ECS在心力衰竭中發揮的作用是否有益不得而知。

眾所周知，心臟肥大的進展是發生心力衰竭和隨后心臟死亡的主要危險因素。TRPV1在心肌細胞中表達，其表達升高與小鼠心臟肥大有關；在心肌肥大模型中，TRPV1的功能性敲除可保護心臟功能[23]。TRPV1是利鈉肽信號傳導系統的調節組件，TRPV1的抑制可能為治療和逆轉心臟肥大和心力衰竭提供新的策略[24]。

綜上所述，ECS參與了諸多心血管疾病的發生發展，且機制錯綜復雜。目前對于經典CB1R和CB2R在心血管系統中作用的研究相對較為深入，但仍存在不少爭議。對于新型或非典型CBR(如GPR55，GPR18等)，對心血管系統的影響還有待進一步深入研究。研究ECS與心血管疾病的關系可為進一步探究心血管疾病的分子靶向干預治療提供新的理論指導。