光動力療法治療口腔白斑研究進展〔1〕

汪敘彤，李蕊娟，鄭鈺瑩，武怡凡，余飛燕*

(1.山西醫科大學口腔醫學院，山西 太原 030001；2.山西醫科大學法醫學院，山西 太原 030001)

口腔黏膜白斑(OLK)是一種較常見的口腔黏膜癌前病變，發病率為0.13%～34%，癌變率4%～13%[1]。傳統治療方式(如手術、藥物、激光等)治療口腔白斑存在復發率高、無法完全阻止癌變發生等缺點。光動力療法(PDT)是一種不良反應小且相對安全的治療新技術，可選擇性地在局部組織發揮治療作用[2]。目前，PDT已成為繼傳統治療OLK后的另一重要治療手段。本文綜述了OLK的臨床特征及病理改變、傳統治療方式、PDT治療的研究進展和優缺點以及未來展望。

1 口腔白斑臨床特征及其病理改變

口腔白斑是指發生在口腔黏膜表面的不可擦掉的白色斑塊，是最常見的口腔黏膜潛在惡性病變，發病原因不甚明確，可能與吸煙、局部長期刺激、病毒真菌感染及全身因素[3]等相關。OLK大部分可長期處于良性狀態，只有少部分會發展成癌[4]。OLK最常見的發生部位為舌和頰，在三大危險區域發生時病情高危，臨床上分為均質型白斑和非均質型白斑。非均質型白斑與上皮異常增生和癌變之間的關系較為密切。OLK病理改變包括表面上皮增生伴過度角化、棘層增厚、固有層和黏膜下層炎性細胞浸潤等。OLK惡變潛能隨上皮異常增生程度增加而增加[5]。

2 PDT的作用機制

PDT是多種學科共同發展的產物，通過氧分子參與而產生一系列生物學效應的光敏化反應進行治療[6]。PDT的作用機制主要為利用光敏劑系統給藥至局部部位，在特定波長的激光照射下激活病變組織吸收的光敏劑，形成活性氧自由基(ROS)導致靶細胞的壞死或凋亡，破壞腫瘤部位的微循環脈管系統，激活宿主的免疫功能，增強機體抗腫瘤免疫。光源、光敏劑和氧是PDT過程的三要素[7]。

2.1 氧氣

氧分子是參與光動力過程的重要反應物，在PDT反應中可生成上述單線態氧和活性氧，以達到殺菌作用。在PDT治療過程中，作用部位含氧狀態不同，其治療效果也不同，組織部位的乏氧微環境勢必會降低PDT的治療效果[8]。

2.2 光源

光源為目前PDT參數標準化的重要環節之一。波長600～800 nm的紅光或近紅外光為臨床治療和實驗研究中常用激發光源，因該波段和第一生物透過窗口(650～1 000 nm)基本一致，具有組織穿透性強、對正常細胞損傷小的優勢[9]。

2.3 光敏劑

光敏劑是實現PDT治療的重要物質基礎。目前光敏劑包括血卟啉混合物、卟啉類化合物、5-氨基酮戊酸(ALA)、納米光敏劑等。理想光敏劑要求包含以下幾點：對病灶組織具有良好的選擇性；在正常組織中能夠被快速代謝和清除；激光照射后光動力效率高，即產生的三線態分子壽命長且產量多[10]。第一代光敏劑為卟啉類光敏劑，主要缺點為化學純度低、組織穿透深度低、毒副作用大等。第二代光敏劑主要為酞菁類化合物等，目前主要用于深度腫瘤治療。第三代光敏劑主要是在第二代的基礎上增加組織靶向性[11]。Pietruska等[12]使用含20%氯—e6和10%二甲基亞砜的Photolon光敏劑，采用功率為300 mW、波長為660 nm的激光進行照射治療。結果顯示，白斑病灶平均減少53.8%，27.27%病變已完全治愈，22.73%病灶保持不變。研究發現[13]，以ALA為光敏劑對15 例老年口腔白斑病患者進行PDT治療，敷藥2 h后用波長635 mm的半導體激光照射。結果顯示，15 例患者15 處病灶均痊愈，經3～9 個月復查隨訪無復發，口腔感覺和功能無異常。Han等[14]，Zhang等[15]，Yao等[16]均以ALA為光敏劑，用600～700 mm的波長范圍內的激光進行照射治療，治療結果充分證明PDT治療OLK的療效顯著，能夠誘導病變部位組織壞死，抑制白斑的復發與惡化。實驗表明[17]，5-α氨基酮戊酸光動力療法(ALA-PDT)治療OLK，相較于其他方式具有微創性高、療效好及系統性不良反應低等特點。因此，ALA-PDT已被列為口腔白斑治療的第四種替代治療方法。

3 傳統治療方式

傳統治療口腔白斑方式包括外科手術治療、冷凍療法、放射治療、藥物治療等。以下就部分臨床常見治療方法進行簡要介紹。

3.1 外科手術治療

對于懷疑白斑惡變的病例，手術切除并活檢是被普遍認可的一種診療手段，但有病變組織難以完全切除、區域癌化導致口腔黏膜白斑和病變等缺點[18]。手術治療有全身麻醉、植皮修復創面、多次切除大范圍病灶、術中易出血等缺點。

3.2 人參皂苷Rh2

陳佳怡等[19]學者以大鼠為實驗對象，將病變的大鼠分為生理鹽水組和人參皂苷Rh2組，兩組大鼠的病變均隨著時間的增加而加重，但是生理鹽水組更嚴重，說明中藥人參皂苷Rh2對口腔黏膜白斑癌變具有一定的抑制作用。

3.3 重組人p53腺病毒注射液

腫瘤壞死因子通過結合體內觸發細胞信號的特定受體來刺激細胞凋亡，同時也促進基因轉錄和刺激腫瘤蛋白，更重要的是可促進血管內皮生長因子的形成[20]。用重組人p53腺病毒注射液進行局部注射，可以有效降低體內的腫瘤壞死因子水平，達到治療口腔白斑的目的。

4 傳統方式治療與PDT治療口腔白斑的對比

傳統方式治療口腔白斑包括上述藥物、微波、冷凍、手術等局部治療與全身化學藥物治療，以及各種方法的聯用。目前傳統治療方法復發率較高，患者治療壓力大，并且其最重要局限性為目前臨床治療手段尚不能完全阻止口腔白斑發生癌變。PDT治療口腔白斑病優勢顯著，具有抗瘤譜廣、靶向特異性高、全身毒副作用低、可重復治療等特點。首先，PDT為無創或微創，患者易于耐受，對于50～70 歲口腔白斑高發年齡的老人來說是目前最佳的治療方法。其次，PDT治療特異性高，極高的組織選擇性使PDT效應局限于口腔病變部位，減小正常組織損傷。大量臨床數據[12]充分證實PDT治療OLK的療效顯著，一定程度上能夠抑制口腔白斑的復發與惡化。

PDT治療白斑不足之處如下。首先，由于傳統的光敏劑靶向性有限，會對正常組織產生毒副作用，大部分患者在治療過程中出現光敏感、腫脹、感覺喪失、局部潰瘍和輕至中度疼痛等癥狀，但持續時間短或經短暫治療后可緩解，隨訪1 年后完全消失。其次，局部組織的乏氧微環境會降低PDT治療效果。局部氧濃度過低，光損傷過小，甚至不足以產生光動力化學反應[21]。此外，單一的PDT治療不能完全阻止口腔白斑的復發與癌變，聯合治療總體上優于單一處理方式，聯合治療(如聯合手術、藥物、激光等)可有效防止OLK的復發與惡化[22]。

5 PDT在口腔其他疾病中的應用

PDT已初步應用于口腔黏膜病的臨床治療，并取得了良好療效。Mostafa等[23]分別使用外用皮質類固醇與PDT治療扁平苔蘚的比較實驗，結果顯示與皮質類固醇治療相比，PDT治療后扁平苔蘚患者的疼痛和損傷評分顯著降低，提示PDT可能是治療口腔扁平苔蘚的更優方法。Zborowski等[24]比較了PDT與類固醇治療30 例雙側口腔扁平苔蘚患者的效果，結果顯示治療后即刻PDT緩解率高于類固醇治療者，且3 個月后PDT治療的病變面積較類固醇法縮小更顯著，提示PDT是一種非常有前景的治療方案。此外，PDT在治療口腔紅斑病、早期口腔鱗狀細胞癌等方面也取得顯著成效。光動力療法對口腔黏膜潛在惡性疾患及口腔鱗狀細胞癌的治療展現出巨大的潛力。

6 結論與展望

PDT治療OLK具有選擇性高、微創性高、不良反應少、操作方便等特點。臨床和動物實驗也證明[25]，PDT治療效果顯著，且不良反應小。應在分子、細胞、動物水平上選擇療效最優等參數，建立OLK的PDT治療規范，從固有靶向、提高光子利用效率等方面選擇適合的光敏劑，通過選擇聯合治療方式實現療效最大化、損傷最小化。因此，PDT治療效果的提高、不良反應的減少以及聯合治療的效果值得進一步探討。同時建立PDT治療OLK規范參數以及PDT聯合治療方案為未來研究的重要方向。