基于計算機模擬的網絡藥理學在現代中藥研究中的應用

陳天翱，陳翱天，陳封政

（1.西南交通大學 利茲學院，四川 成都 610000；2.北京交通大學 計算機與信息技術學院，北京 100044；3.樂山師范學院 化學與資源環境學院，四川 樂山 614000）

中藥和西藥是生活中常見的不同類型的藥物，它們治療疾病的物質基礎和作用機理是類似的，都是藥物中的化學物質與人體靶標結合后調節機體生理代謝過程而發揮作用，但中藥又很獨特，它是一種多成分、多靶點協同作用的混合藥物。中藥成分復雜，按照傳統方法來研究中藥費時、費力、效率低下，因此可以將西藥的研發模式——“化學物質—人體靶標—疾病”應用于中藥研發。隨著計算機科學、大數據科學、人工智能、網絡藥理學和生物信息學的技術進步及融合發展，基于計算機模擬的網絡藥理學逐步發展并快速成長。

1 網絡藥理學的起源

借助人工查閱海量專業文獻，建立各種類型的數據庫，比如中藥化合物成分庫、化合物的物理化學性質庫、化合物分子三維結構庫、人體靶標庫、疾病信息庫，然后通過藥物成分與靶標的對應關系、靶標與疾病的對應關系，借助計算機語言，通過網絡數據挖掘和數據庫整合，形成一個基于計算機模擬的網絡藥理學研究模型，并應用于現代化中藥研究中。

國內有關網絡藥理學的最早報道見于中國中醫科學院基礎理論研究所劉德麟研究員團隊2006年的2篇文獻，他們認為可以用中藥分子方劑取代中藥方劑[1]，并運用中醫的經驗和理論，提出創造新的、先進的藥理理論與藥物分子方劑學、網絡藥理學、網絡調節藥[2]。2007年，清華大學李梢[3]提出了基于網絡的中藥方劑學研究框架的構建。同年，英國科學家HOPKINS首次明確提出了“網絡藥理學”（network pharmacology）的概念[4]。2008年，英國科學家SANDERS等[5]討論了相關的分子和神經網絡藥理學麻醉劑作用于G蛋白偶聯受體，HOPKINS[6]認為網絡藥理學是藥物發現的下一個新模式。網絡藥理學的出現為困境中的新藥研發帶來了新的光明[7]，美國科學家BIANCHI[8]討論了網絡藥理學與靶標的關系，英國科學家JANGA和TZAKOS[9]認為通過基因組學方法可將藥物成分-靶標網絡綜合應用于藥物研發。

2006—2009年有關網絡藥理學的論文不足10篇，是網絡藥理學的開創和奠基過程。從2011年開始將計算機模擬引入相關研究之后[10-14]，相關論文數量開始呈倍數增長。2019年以“網絡藥理學”為“篇關摘”檢索詞在中國知網（https://cnki.net/）搜索，相關論文有1 100篇，2020年相關論文暴增到1 800余篇，2021年相關論文已達到驚人的3 300余篇。

2 基于計算機模擬的網絡藥理學在現代中藥研究中的應用

2.1 中藥化學成分數據庫與網絡建設情況

基于計算機模擬的網絡藥理學在現代中藥研究中主要集中于《中國藥典》記載的藥物。2002年，相關學者開發了一個數據庫TCM Database@Taiwan（http://tcm.cmu.edu.tw/），包含了443味中藥，該數據庫中的化學物質經過了計算機模擬篩選，能用于計算機輔助藥物設計。2013年，華東師范大學薛瑞超開發了TCMID中藥綜合數據庫（http://www.megabionet.org/tcmid/，現已無法使用）[15]，該數據庫收集了8 159味中藥，并通過網絡挖掘技術和數據庫整合技術將3 791種疾病，6 828種藥物和17 521種疾病蛋白關聯起來，但由于數據收集過程依賴自動化的爬取方法，導致數據質量有所欠缺。2015年西北農林科技大學開發了一個整合了藥物化學、藥代動力學和藥物-靶標蛋白-疾病網絡的中藥系統藥理學數據庫和分析平臺 TCMSP（https://old.tcmsp-e.com/tcmsp.php）[16]，收集了《中國藥典》中的500味中藥中30 069個化學成分，該數據庫形成了一個全面的中藥-活性成分-人體靶標-疾病互相作用的網絡，是一個集大成的融合數據庫。

上述多種數據庫的建設基本形成了多種網絡：（1）中藥成分、組分或中藥材與靶點、疾病的相關性網絡（“中藥-靶點-疾病”網絡）。通過該網絡評價中藥不同配伍調控生物網絡的強弱程度，揭示方劑配伍的科學內涵。（2）“疾病-基因-靶點”網絡。通過該網絡發現成分的作用靶點和途徑，提高對中藥藥效和作用機制的認識。（3）藥性、功能主治、毒副作用等屬性為基礎的網絡。通過該網絡能闡述中藥藥性與療效間的相關性。

2.2 基于計算機模擬的網絡藥理學研究中藥的主要模式

基于計算機模擬的網絡藥理學在現代中藥研究的主要模式有：單一化學成分-單一靶標-單一疾病、單一化學成分-多靶標-多種疾病、單味中藥-單一靶標-單一疾病、單味中藥-多靶標-多種疾病、復方中藥-單一靶標-單一疾病、復方中藥-多靶標-多種疾病等多種模式。其中單一化學成分-單一靶標-單一疾病相對簡單，復方中藥-多靶標-多種疾病等多種模式則顯得非常復雜。比如聶承冬等[17]以單味中藥連翹為研究對象，通過數據挖掘和TCMSP數據庫，獲得了連翹中的26種化學成分，然后通過多靶標等數據庫，確定了連翹主要成分的561個基因靶點，然后將癌癥相關基因于藥物靶點映射，最終確定連翹抗腫瘤的靶點基因為186個，發現了AKT1、IL-6、ESR1、CCND1等關鍵靶點及 20條信號通路，揭示了連翹抗腫瘤的分子機制。王博龍等[18]以冠心寧注射液為研究對象，通過TCMSP數據庫平臺獲得了11種有效化學成分，通過靶點數據庫篩選出了142個潛在的治療心血管疾病的靶點，發現了20條相關信號通路，闡明了冠心寧注射液通過促纖溶、抗炎、調節激素、抗氧化、抗凝以及維持心血管功能穩態等作用治療心血管疾病的機理。

2.3 基于計算機模擬的網絡藥理學研究中藥的基本流程

基于計算機模擬的網絡藥理學在現代中藥研究的基本流程：從中藥系統藥理學數據庫選取活性成分，然后通過數據庫中活性化合物的ADME參數中的口服利用度參數、類藥性參數、小腸上皮細胞滲透性參數及藥物半衰期參數等確定出“有效候選成分”；然后繼續從數據庫中獲得“有效候選成分”所對應的“靶標”和“疾病信息”，從而建立起中藥活性成分-靶點網絡和靶點-疾病網絡，通過專用軟件，對中藥活性成分-靶點網絡和靶點-疾病網絡進行整合，構建出中藥活性成分-靶點-疾病網絡，從而預測中藥的治病機理；然后在借助計算機模擬的網絡藥理學預測的基礎上，通過實驗模型對篩選出的化學成分進行靶點實驗驗證，從而促進中藥的深度研發。

3 基于計算機模擬的網絡藥理學的發展現狀及前景

在計算機模擬的網絡藥理學研究領域里發文數量最多的國內研究機構包括北京中醫藥大學、山東中醫藥大學、湖南中醫藥大學、廣州中醫藥大學和南京中醫藥大學?？牧孔疃嗟膰鴥绕诳謩e是《中草藥》《中國中藥雜志》《北京中醫藥大學學報》《世界中醫藥》和《中國實驗方劑學雜志》。

目前計算機模擬的網絡藥理學應用于中藥研究正快速蓬勃發展，比如中藥成分數據庫、靶標數據庫及疾病數據庫的完善及整合技術，以及網絡藥理學與傳統中醫癥候學相結合，以疾病或癥候生物分子網絡為靶標，通過網絡藥理學計算機模擬和實驗，闡述了傳統方劑學的作用機理與現代藥理活性，為科學理解中醫藥內涵提供了一些全新的方法[19-21]。此外，提出了計算機模擬與實驗相結合的、以“網絡計算-組合干預-協同模塊”為特點的、復雜疾病精準預防的生物分子網絡研究新途徑，為中藥成分的協同效應分析提供了新手段[22]。2021年，世界中醫藥學聯合會發布了《網絡藥理學評價方法指南》，給計算機模擬的網絡藥理學應用于中藥復雜體系的研究提供了規范和新的思路[23]。尤其是近兩年，采用計算機模擬的網絡藥理學來研究中藥單方或復方在預防和治療新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）方面成效顯著[24-28]，累計已發表相關論文400余篇，篩選出了多個單方、復方中藥，探討了單方或復方中藥的多成分、多靶點、多通路發揮的整體調節作用，從而預測了單方或復方中藥治療新型冠狀病毒肺炎的作用機制。

盡管目前有關網絡藥理學的研究進入了快速發展時期，但仍有一些問題值得注意：（1）數據庫中收集的有關中藥的化學成分往往是從野生或原生藥材中分離出來的，而目前臨床使用的中藥絕大部分是人工栽培的品種，且這些藥材還需要經過炮制、煎煮等程序，藥材中的化學成分已經發生了不小的變化；（2）中藥的化學成分含量高低不等，但化學成分庫里幾乎等同處理，忽略了成分的含量差異；（3）中藥中的化學成分復雜，是不同類別的化學成分的有機融合，而不是簡單的成分加和；（4）數據庫中的疾病名稱主要來源于西醫，與中醫體系中的疾病不能完全等同；（5）藥物經過胃腸的酸堿及酶的作用，入血成分變化較大，故導致模擬結果與實際情況有偏離；（6）模擬模型及結果要通過動物模型的實驗驗證。

4 結語

隨著數據庫的不斷完善、組學技術的引入、人工智能的進步、計算機技術和實驗方法的不斷完善，基于計算機模擬的網絡藥理學有助于系統研究中醫藥的物質基礎、作用機理，促進中藥的新藥研發。