駱春旭

（達州中醫藥職業學院 藥學系，四川達州 635000）

心血管疾病（Cardiovascular Disease，CVD）是一類涉及心臟或血管的疾病。近年來，隨著經濟發展和人們物質生活水平的不斷提高，CVD的發病率呈逐年上升趨勢。迷迭香酸（Rosrarinic Acid，RA）是一種天然水溶性的多酚類化合物，廣泛分布于唇形科、紫草科等植物中。研究表明，RA具有廣泛的生物活性，如抗氧化、抗炎、抗病毒、抗菌和抗血栓形成等[1]。近年來，多項臨床前研究顯示RA能夠通過多條信號通路預防心血管疾病，具有抗心肌纖維化、減輕心臟功能障礙和抗心肌細胞凋亡等功能。本文整理了近年來RA在心血管疾病中的應用研究報道，闡述RA在心血管疾病中的最新應用研究進展。

1 迷迭香酸與心肌纖維化

心肌纖維化（Myocardial Fibrosis，MF）是一種以心肌成纖維細胞（Cardiac Fibroblasts，CFs）過度增殖和活化以及細胞外基質（Extracellular Matrix，ECM）過度沉積為特征的疾病，是心肌重塑的重要表現之一[2]。當心肌組織缺血、心肌細胞凋亡時，CFs將轉化為肌成纖維細胞并分泌ECM。大量ECM積聚導致心臟傳導異常、心臟收縮功能障礙，隨后發展為心力衰竭和心律失常等一系列心臟疾病。

Smad3是心肌纖維化發病機制中肌成纖維細胞轉分化和ECM合成的關鍵細胞內介質。敲除Smad3可阻止肌成纖維細胞活化并防止血管緊張素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ，AngⅡ）誘導的心肌纖維化[3]。腺苷酸活化蛋白激酶（Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase，AMPK）是心臟能量代謝的關鍵調節劑，AMPK缺乏會加劇橫向主動脈縮窄并誘導的心肌纖維化，AMPK激活減弱了心肌纖維化。ZHANG等[4]的研究報道了RA可減輕心臟功能障礙，抑制體內長期壓力超負荷后的心肌纖維化，并能夠在體外阻斷CFs轉分化，其作用機制可能與激活AMPKα和抑制Smad3有關。

血管緊張素轉化酶（Angiotensin-Converting Enzyme，ACE）是腎素-血管緊張素系統（Renin-Angiotensin System，RAS）的關鍵酶，其酶解產物AngⅡ通過血管緊張素Ⅱ1型受體（Angiotensin Ⅱ Type 1 Receptor，AT1R）激活成纖維細胞增殖和分化，導致心臟細胞基質纖維化，最終導致心室重構和心肌纖維化[5]。在高血壓條件下，AngⅡ可通過AT1R和p38絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen Activated Protein Kinase，MAPK）增加ACE/ACE2比率。LIU等[6]檢查了RA對大鼠冠狀動脈結扎引起的左心室重塑的影響，發現RA對心肌梗死引起的左心室功能障礙和纖維化具有顯著的保護作用，這可能與調節AT1R/p38 MAPK信號通路，從而下調ACE的表達和上調ACE2的表達有關。

2 迷迭香酸與心肌缺血再灌注損傷

急性心肌梗死（Acute Myocardial Infarction，AMI）后的缺血性心臟病是目前引起患者死亡的主要原因，每年約有70萬中國人死于該疾病[7]。再灌注治療是AMI經典的應對策略，但血流突然恢復可能會引起嚴重的氧化應激損傷和局部炎癥反應，并可誘發心肌缺血再灌注損傷（Myocardial Ischemia Reperfusion Injury，MIRI）等[8]。

RA具有很強的抗氧化活性，可預防自由基引起的細胞損傷。已有研究證實，RA對大鼠急性缺血性損傷和缺氧/復氧心肌細胞損傷具有保護作用[9]。QUAN等[10]研究發現，RA可縮小心肌梗死面積，改善心臟功能，緩解心肌梗死區域的病理損傷。研究結果顯示RA可通過與核因子κB（Nuclear FactorκB，NF-κB）蛋白結合，抑制α-酮戊二酸脫氫酶（2-Oxoglutarate Dehydrogenase，OGDH）蛋 白 水平，從而減少組織和細胞中活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）的產生，影響NF-κB的活化和核轉位，緩解MIRI損傷。

炎癥反應是引起缺血再灌注損傷的重要病理生理機制。炎癥反應通過激活炎性細胞因子，促進炎癥細胞浸潤以及血管內皮細胞損傷，介導缺血再灌注損傷。過氧化物酶體增殖物激活受體γ（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ，PPARγ）可通過負調節巨噬細胞分化和活化過程中誘導的促炎基因的表達來發揮抗炎作用，并且PPARγ激動劑可減少大鼠局部缺血再灌注引起的心肌梗死面積[11]。HAN等[12]首次使用文本挖掘、化學基因組學和化學計量學方法預測RA可能是治療心血管疾病的有效成分。體內實驗表明RA通過激活PPARγ和抑制NF-κB介導的信號通路，從而抑制炎癥和減輕MIRI誘導的心肌損傷和心肌細胞凋亡。

3 迷迭香酸與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）是一種危害人體健康的慢性心血管疾病，其主要病變特征是動脈部分脂質沉積伴有平滑肌細胞和纖維基質增生，逐漸形成動脈粥樣硬化斑塊。有研究表明，動脈粥樣硬化性心血管疾病具有高發病率、高致殘以及致死性等特點，其發生發展與高血壓病、高脂血癥、年齡以及吸煙等因素息息相關[13]。

剪切力是血流與動脈表面內皮細胞摩擦產生的一種切向應力，包括高剪切力、低剪切力和湍流剪切力。研究發現湍流形成的低剪切力可誘導AS的形成[14]。低剪切力可提高內皮細胞中ROS水平，降低一氧化氮水平，導致內皮細胞功能紊亂和氧化應激，促進AS的發生發展。林曉琳等[15]使用高脂飼料喂食斑馬魚成功建造AS模型，RA治療后可顯著改善血管中的脂質蓄積。研究者還發現RA可以改善低剪切力引起的血管內皮細胞功能紊亂和炎癥反應。這些結果說明，RA具有很好的抗AS作用，其作用機制可能與其降血脂、抗氧化和抗炎作用有關。

4 迷迭香酸與急性心肌梗死

AMI是一種以心肌細胞缺血缺氧死亡為特征的嚴重心血管疾病，臨床上表現為劇烈而持久的胸骨后疼痛、心律失常和急性左心衰竭等，若未得到及時的診斷與治療，將嚴重影響患者的生命安全[16]。

牽張激活通道（Stretch Activated Channels，SACs）在牽張性心律失常（Stretch-Induced Arrhythmias，SIAs）中有著重要的作用。SIAs的水平與鈉鈣交換體亞型1（Sodium-Calcium Exchanger Subtype 1，NCX1）的 過表達和過度活躍相關，NCX1是一種參與調節細胞溶質Ca2+穩態的電性逆向轉運體。研究表明，心肌梗死和心力衰竭等心臟病的病理生理學與受損的Ca2+穩態有關[17]。JAVIDANPOUR等[18]研究發現，RA可預防異丙腎上腺素引起的急性心肌梗死后肥大、心功能不全和心律失常，其作用機制與抑制脂質過氧化和NCX1過表達有關。

5 迷迭香酸與糖尿病心肌病

糖尿病心肌病（Diabetic Cardiomyopathy，DCM）是糖尿病患者在代謝紊亂和微血管病變基礎上引發的心肌疾病。其發生發展與心肌細胞的結構和功能改變、冠狀動脈微血管病變和自主神經病變密切相關，最終會進展為心力衰竭、心律失常等。

沉默信息調節因子1（Sirtuin1，SIRT1）是sirtuin家族的成員之一，在衰老和缺血再灌注模型中具有心臟保護作用。研究表明SIRT1通過介導PPARγ輔助活化因子1α（PPARγ coactivator-1α，PGC-1α）的脫乙酰化來調節線粒體能量代謝和線粒體生物合成[19]。DIAO等[20]發現RA可以改善心臟收縮和舒張功能，降低DCM小鼠的血糖和脂質水平，改善DCM小鼠受損的心肌線粒體結構。此外，RA可以上調DCM小鼠和高糖處理的H9c2心肌細胞中SIRT1和PGC-1α的表達，這些結果表明RA可以通過SIRT1/PGC-1α通路改善糖尿病心肌病小鼠的心功能不全和線粒體損傷。

6 結語

目前，心血管疾病已經成為了嚴重威脅人類生命健康的疾病之一。迷迭香酸植物來源豐富，可以通過調節多種信號通路，發揮減輕心臟功能障礙、抗氧化、抗炎、減少心肌細胞凋亡以及減輕線粒體損傷等多種藥理作用，在預防心血管疾病領域具有良好的應用前景。上述結果只局限于體內研究，還需設計臨床試驗探討迷迭香酸預防心血管疾病的安全性和有效性。