淺表性膀胱癌經尿道膀胱癌等離子電切術治療后患者氧化應激反應水平與疼痛相關性研究

焦向寧，董維平，路 璐，馬 江，張璞暹，郅玲然

(1.武警陜西省總隊醫院泌尿外科，陜西 西安 710054；2.西安市人民醫院 西安市第四醫院病理診斷中心，陜西 西安 710004)

膀胱癌是我國泌尿外科發病率和病死率均僅次于前列腺癌的惡性腫瘤[1]。淺表性膀胱癌屬于早期癌變，新發膀胱癌中約75%～85%屬于淺表性癌病，癌變組織并未侵犯至周邊，積極手術治療的治愈率較高[2]。經尿道膀胱癌等離子電切術(Transurethral resection of bladder tumor，TURBT)是淺表性膀胱癌有效治療方案之一，能有效降低閉孔反射和膀胱穿孔率，手術成功率高，術后復發率低，安全性好[3-4]。外科手術屬于侵入式操作，其對腫瘤部位組織的操作會對機體造成創傷，引發術后疼痛，過于強烈的術后疼痛會影響患者情緒和生理代謝，從而不利于術后恢復[5]。但關于術后疼痛發生機制尚未完全明確。外科手術操作作為外源性刺激，會引起患者體內氧化應激反應，導致體內丙二醛(Malondialdehyde，MDA)、活性氧(Reactive oxygen species，ROS)等氧化產物水平升高，超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD)等抗氧化物質水平下降[6-7]，造成局部組織受損，加重局部炎癥反應。以往針對復雜性區域性疼痛綜合征的研究證實，區域性疼痛與炎癥反應密切相關，主要表現為局部促炎細胞因子上調表達[8]。本研究以接受TURBT治療的淺表性膀胱癌患者為研究對象，分析探究患者術后氧化應激與疼痛的關系，以期為膀胱癌患者術后疼痛管理提供依據，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年1月至2021年12月98例預在武警陜西省總隊醫院泌尿外科接受TURBT治療的淺表性膀胱癌患者為研究對象。病例納入標準：術前影像學檢查提示膀胱癌，且經組織病理學檢查確診為淺表性膀胱癌；原發性膀胱癌；無全身免疫系統或血液系統疾病；無藥物過敏史或非過敏體質；機體耐受性良好；自愿參與研究且簽署知情協議書。排除標準：合并嚴重心肝腎肺功能異常；合并其他感染性疾病；近3個月內接受過其他外科手術治療；合并其他部位腫瘤或其他能引起機體氧化應激水平異常的疾病；伴有精神障礙性疾病。患者中男57例，女41例；年齡47～78歲，平均(65.67±6.63)歲；腫瘤直徑0.8～3.6 cm，平均(2.20±0.63)cm；病灶數目：單發70例，雙發22例，多發6例；病灶部位：側壁74例，三角區19例，側壁和三角區均有5例；腫瘤病理學分期：G1期33例，G2期36例，G3期29例；麻醉方式：全麻82例，腰硬聯合麻醉16例。本研究通過了醫院倫理委員會審核流程。

1.2 手術方法 患者入室，取截石位，消毒，鋪巾，完成全麻或腰硬聯合麻醉。經尿道置入等離子電切系統(德國OLYMPUS奧林巴斯ESG-400等離子電切系統)，探明腫瘤病灶位置、形態、大小、數目，是否帶蒂；灌入0.9%無菌氯化鈉溶液反復沖洗病灶部位，以維持視野清晰。按照由小到大、由易到難的順序，沿腫瘤表面向基底層切除病灶，電凝切除病灶基底周邊出血點；在電切環協助下取出切下的腫瘤組織，進一步清理腫瘤基底組織和邊緣組織，止血后退出電切鏡；留置三腔導尿管。術后24 h內持續以0.9%無菌生理鹽水沖洗膀胱，直至沖洗液清澈無出血時停止。

1.3 觀察指標 ①統計患者一般手術情況，包括手術時間、術中出血量等。②選用視覺模擬評分法(Visual Analogue Scale，VAS)，對患者術前(術前24 h)、術后24 h和術后72 h時活動性疼痛狀況進行評估，總分0～10分，0～2分為舒適，3～4分為輕度疼痛，5～6分為中度疼痛，7～8分為重度疼痛，9～10分為極度疼痛[9]。③分別留取患者術前、術后24 h和術后72 h時周靜脈血樣，離心分離，用于測定患者血清疼痛介質[前列腺素E2(Prostaglandin E2，PGE2)、P物質(Substance P，SP)和氧化應激指標(MDA、ROS、SOD)]水平。

2 結 果

2.1 一般手術情況 患者均順利完成TURBT治療，平均手術時間(29.45±8.81)min，平均術中出血量(45.92±15.26)ml。術后病灶基底和切緣檢查發現，98例患者中有5例存在腫瘤殘留，安排擇期進行二次電切治療。

2.2 術前和術后VAS評分和疼痛介質表達水平變化比較 患者術前、術后24 h和術后72 h時的VAS評分、血清PGE2和SP水平間比較，差異具有統計學意義(均P<0.01)，術后24 h的血清VAS評分、PGE2和SP水平顯著高于術前，術后72 h顯著低于術后24 h，但仍顯著高于術前(均P<0.01)，見表1。

表1 術前和術后VAS評分和疼痛介質表達水平變化比較

2.3 術前和術后氧化應激指標表達水平變化比較 患者術前、術后24 h和術后72 h時血清MDA、ROS和SOD水平間比較，差異具有統計學意義(均P<0.01)，術后24 h的血清MDA、ROS水平顯著高于術前，SOD水平顯著低于術前(均P<0.01)，術后72 h的血清MDA、ROS水平顯著低于術后24 h，但仍顯著高于術前，術后72 h的SOD水平顯著高于術后24 h，但顯著低于術前(均P<0.01)，見表2。

表2 術前和術后氧化應激指標表達水平變化比較

2.4 術后疼痛程度與血清指標相關性 術后24 h和72 h時不同疼痛程度患者血清PGE2、SP、MDA、ROS和SOD水平間比較，差異具有統計學意義(均P<0.01)，術后24 h時重度疼痛者血清PGE2、SP、MDA、ROS水平>中度疼痛者>輕度疼痛者>舒適者，重度疼痛者血清SOD<中度疼痛者<輕度疼痛者<舒適者(均P<0.01)；術后72 h時中重度疼痛患者血清PGE2、SP、MDA、ROS水平>輕度疼痛者>舒適者，重度疼痛者血清SOD<輕度疼痛者<舒適者(P<0.01)，見表3、4。

表3 術后24 h不同程度疼痛患者血清指標水平比較

表4 術后72 h不同程度疼痛患者血清指標水平比較

2.5 血清氧化應激指標與疼痛介質相關性 Pearson相關分析顯示，術后患者血清MDA和ROS表達水平與PGE2、SP水平呈正相關，血清SOD表達水平與PGE2、SP水平呈負相關(均P<0.05)，見表5。

表5 血清氧化應激指標與疼痛介質相關性

3 討 論

淺表性膀胱癌指TaG1至TaG3期膀胱腫瘤，臨床主要表現為血尿，尤其間歇性全程無痛血尿，此外有的患者也是以尿頻、尿急、尿痛等膀胱刺激癥狀或盆腔疼痛起病的[10]。TURBT是目前用于淺表性膀胱癌治療的常用術式，能有效避免膀胱功能損傷，術后恢復快[4]。雖然TURBT屬于微創手術，但術中對腫瘤病灶的切割仍會對身體造成不同程度創傷，術中操作還會機體炎癥及氧化應激反應，過度的炎癥和氧化應激反應亦會對身體組織器官造成損傷[11]。同時，手術操作還會引發術后疼痛。劇烈的術后疼痛會導致患者心跳加快、血壓升高、情緒煩躁，影響術后康復效果和效率[12]。

PGE2和SP均是重要的疼痛介質，前者可使痛閾降低，通過激活感覺神經末梢受體，強化痛覺[13]；后者屬于傷害性刺激神經肽，廣泛分布與細神經蝦尾組織中，具有致痛和傳統疼痛信號的作用[14]。研究發現，在急性損傷發生時，機體SP和白細胞介素-6等炎癥介質會隨著痛覺在受損組織和中樞神經系統中迅速表達，促使組織釋放磷脂類物質，后者降解生成PGE2。PEG2含量增多會直接致痛，或通過增加神經根對止痛介質的敏感性，從而強化痛覺；此外，其含量增高還會引發血管痙攣，組織水腫，促進SP和5-羥色胺等釋放，增加中樞神經和周圍神經系統敏感性，從而增強痛覺[15]。本研究納入98例患者經TURBT治療后，術后24 h和72 h內多數患者出現不同程度痛感。患者術后24 h和72 h的VAS評分和血清疼痛介質PGE2和SP水平顯著高于術前。表明，TURBT術中腫瘤病灶切割會對局部組織造成急性損傷，導致疼痛介質高表達，引發不同程度術后疼痛，與黃嵐等[16]報道結果相似。

疼痛發生及程度與多種因素有關。以往有研究指出，機體氧化應激水平與疼痛程度密切相關，臨床可通過抑制機體氧化應激反應減輕術后疼痛[17]。MDA是機體脂質在自由基作用下所產生的終產物之一，也是反映機體氧化應激水平的代表物質[18]。ROS是線粒體產生的還原性產物。正常生理狀態下，機體ROS產生與清除處于動態平衡狀態，病理狀態下其形成與清除失衡，體內積累過多ROS會導致細胞受損[19]。SOD屬于抗氧化劑，可將超氧陰離子還原為過氧化氫，后者在過氧化氫酶作用下進一步被還原并排除體外[20]。本研究結果顯示，患者術后24 h和72 h的血清MDA、ROS水平顯著高于術前，SOD水平顯著低于術前，與馬進華等[7]報道結果相似。表明，TURBT雖為微創手術，但仍會對機體造成一定程度氧化應激損傷。不同疼痛程度患者血清PGE2、SP、MDA、ROS和SOD水平間存在統計學差異，隨著疼痛程度加重，患者血清疼痛介質和氧化指標水平明顯升高，抗氧化物質SOD水平下降，且氧化指標MDA和ROS表達水平與疼痛介質PGE2、SP水平呈正相關，SOD水平與PGE2、SP水平呈負相關(均P<0.05)，表明術后出現的氧化應激反應與疼痛間可能存在相互作用，氧化應激反應會刺激神經系統，加重痛感，同時疼痛加重也會刺激氧化介質形成釋放。

綜上所述，TURBT會刺激淺表性膀胱癌體內疼痛介質表達，引發術后早期不同程度痛感，且患者術后機體氧化應激狀態與疼痛評分和疼痛介質表達水平密切相關。臨床可通過抑制術后機體氧化應激反應，減輕或緩解術后疼痛，提高患者治療體驗。