山東省超藥品說明書用藥專家共識（2022版）系列
——心血管藥物超藥品說明書用藥專家共識

侯飛，李冬梅，唐琳，侯寧*

1青島大學附屬醫院藥學部，青島 266000；2山東第一醫科大學附屬省立醫院藥學部，濟南 250021

超藥品說明書用藥（off-label drug use， OLDU）又稱“藥品說明書外用法”“藥品未注冊用法”，是指藥品的適應癥、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監督管理部門批準的藥品說明書記載范圍內的用法。2010年3月18日，廣東省藥學會發布了我國首個《藥品未注冊用法專家共識》[1]。為協助醫療機構規范OLDU，山東省藥學會循證藥學專業委員會組織有關專家，對山東省內具有代表性的6家醫療機構，經藥事管理與藥物治療學委員會批準備案的OLDU藥品，按照學科應用領域進行分類梳理、加工整理，經項目工作組逐一完善相關證據，并對證據進行評價分析。根據山東省超藥品說明書用藥專家組制定的“證據等級及推薦標準”評估證據級別，并征求臨床專家意見。在證據等級、臨床實際需求等基礎上充分論證評估、精簡篩選后形成了《山東省超藥品說明書用藥專家共識》（2021 版）[2]（以下簡稱《共識》）。其中，第4部分為心血管藥物OLDU目錄，共形成心血管用藥推薦意見17條。本目錄主要集中在血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensinⅡ receptor blocker，ARB）、β受體阻滯劑等降血壓藥品，用于心肌缺血、心肌梗死、心力衰竭等冠心病（coronary atherosclerotic heart disease，CHD）的治療，以及肺動脈高壓的OLDU。2022 年8月委員會對目錄進行了更新，根據臨床用藥需求，通過項目組循證評價與論證評估，新增心血管用藥意見4條，形成2022版目錄[3]，以期為尚未滿足的臨床用藥需求提供循證參考依據。

1 研究背景

由于藥品上市時，藥品說明書的制訂存在局限性，藥品說明書的修改需經藥品監督管理部門嚴格審查。因此，藥品說明書的內容往往滯后于臨床實踐，OLDU 在全球普遍存在。2019年12月1日實施的新修訂《中華人民共和國藥品管理法》[4]第七十二條規定：“醫療機構應當堅持安全有效、經濟合理的用藥原則，遵循藥品臨床應用指導原則、臨床診療指南和藥品說明書等合理用藥，對醫師處方、用藥醫囑的適宜性進行審核。”表明我國法規已經明確臨床用藥的依據不僅限于藥品說明書。2022年3月1日起施行的《中華人民共和國醫師法》[5]，首次將OLDU寫入法條，指出在尚無有效或更好治療措施等特殊情況下，醫師在取得患者知情同意后，可以采用藥品說明書中未明確但具有循證醫學證據的藥品用法實施治療。但是，OLDU寫入法條，并不意味著OLDU問題得到了解決，需要更加規范和完善OLDU管理，規范真實世界臨床實踐中的超說明書用藥。目前尚缺少有充分循證醫學證據支持的實用性、可讀性強的支撐資料。基于此，山東省藥學會循證藥學專業委員會組織有關專家編寫了《共識》，旨在以充分循證醫學證據為基礎，規范OLDU的管理，促進合理用藥，助力醫院高質量發展。

相關研究表明[6]，OLDU在腫瘤、眼科、兒科、風濕免疫等學科的疾病防治中普遍存在，但心血管系統OLDU的報道較少。事實上，心血管系統疾病患者具有年齡大、基礎共病復雜、合并用藥多等特點，心血管藥物在臨床使用中也普遍存在OLDU的情況[7]。目前已有充分循證證據證明ACEI和ARB類藥物在左室功能異常、CHD等多種心血管疾病治療中獲益，并且有相關指南推薦。但是，此類藥物說明書中僅雷米普利有降低心血管風險適應癥[8]。藥品說明書明顯滯后于循證證據，《共識》中心血管藥物OLDU目錄主要集中在ACEI類、ARB類、β受體阻滯劑等降血壓藥品，用于心肌缺血、心肌梗死、心力衰竭等CHD的治療，以及肺動脈高壓的OLDU。

2 研究方法

目前，在我國的OLDU管理體系中，仍缺乏統一的、科學的評價方法，山東省藥學會循證藥學專業委員會借鑒廣東省藥學會的經驗，運用循證醫學方法，結合OLDU的特點和臨床用藥實際，制訂了山東省OLDU循證醫學評價方法與流程。作為項目工作組之一，按照山東省OLDU專家組的要求，研究方法如下。

2.1 查閱中文說明書

補全相關基本信息，并剔除因藥品說明書更新后不再屬于OLDU的藥品。

2.2 證據查詢

首先是查詢美國、歐洲及日本等地的藥品說明書，其次是藥智數據庫、Update數據庫、Micromedex等數據庫。

2.3 證據核對

主要查證《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》（2015版）[9]、《臨床診療指南·心血管分冊》（2004版）[10]以及國內外主流指南和專家共識，部分查證相關研究文獻資料。

2.4 確定證據等級

根據專家組制定的“證據等級及推薦標準”分類，得出初步推薦意見。

2.5 征求相關臨床專家意見

在證據等級、臨床實際需求等基礎上進行充分論證評估、精簡篩選并根據循證證據級別形成推薦意見。最后提交項目專家委員會，專家委員會通過會議共識法達成共識，凝練確定收錄并形成最終推薦意見。

3 參考證據要求

在編寫過程中，遵循循證理念與方法，體現證據的精準化、標準化，分層對證據進行評估、提煉和總結，尤其是對于指南、與文獻證據中弱推薦的證據，結合臨床實踐對推薦級別進行了調整降級，經專家進一步討論后達成共識，最終以目錄形式呈現，方便醫師和藥師查閱和參考，旨在為臨床合理用藥提供參考依據。

目錄所列證據要求詳見《共識》[2]。本目錄僅供醫療機構醫師處方、藥師審方參考。在臨床實際應用中超藥品說明書用藥仍需按有關要求規范管理。《心血管藥物超藥品說明書用藥目錄》（2022版）見表1。

表1 心血管藥物超藥品說明書用藥目錄（2022版）[3]品

續表

續表

續表

4 小結

OLDU在某些情況下是臨床診療的合理需求，但其面臨潛在的用藥安全和法律風險[31]。《共識》的發布為合理的OLDU行為提供循證參考依據，為進一步開展高質量的OLDU臨床研究探索提供了參考。同時，本著以人民健康為中心的理念，立足于及時滿足患者用藥需求，呼吁國家監管部門進一步完善相關政策制度，保障藥品安全、有效、可及，盡可能使藥品說明書跟上醫學實踐的發展。