多西他賽聯合阿帕替尼二線治療晚期非小細胞肺癌的療效與安全性研究

朱宏財，岳麗娟，薛玲，張晶晶，侯新麗

漢中市中心醫院腫瘤內科，陜西 漢中 723000

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是起源于支氣管黏膜、支氣管腺體和肺泡上皮的一類肺惡性腫瘤，顯微鏡下特點是胞漿豐富、核異形及細胞較大[1]。NSCLC包括鱗狀細胞癌、腺癌及大細胞癌等，多數患者在早期無特異性癥狀，等到確診時已發展至中晚期，使患者錯過最佳治療時機無法進行手術切除[2-3]，嚴重影響患者生命安全和生活質量。目前化療仍為治療NSCLC 的有效方案，但該療法具有較大的毒副反應，導致患者耐受性較差，無法完成治療[4]。為提高患者治療療效，尋找更為安全的治療措施現已成為臨床重點關注熱點。多西他賽是一種紫杉醇類抗腫瘤藥，具有較強的抗腫瘤活性，但其單一用于治療NSCLC療效欠佳[5]。阿帕替尼作為小分子靶向藥，通過惡性腫瘤供血血管的受體不同來抑制腫瘤血管的生成，導致惡性腫瘤的壞死，抑制惡性腫瘤的生長，現已在胃癌中得到廣泛應用并取得了較好效果[6-7]。鑒于此，本文將觀察多西他賽聯合阿帕替尼二線治療晚期NSCLC 的臨床療效和安全性，并探討其對患者腫瘤標志物和生存期的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年3 月至2020 年2 月在漢中市中心醫院腫瘤內科收治的94 例一線治療后進展Ⅲ～Ⅳ期NSCLC 患者作為研究對象。納入標準：①符合NSCLC診斷標準[8]且所有患者預計生存時間＞6個月；②配合研究者；③所有患者在入組前均接受過一線治療方案使用間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)抑制劑治療后病情仍繼續進展，且無T790M突變。排除標準：①存在嚴重免疫系統疾病者；②存在其他惡性腫瘤者；③存在重要臟器病變者；④存在精神疾病者。采用隨機數表法將患者分為觀察組和對照組，每組47 例。兩組患者的年齡、性別及病理類型等一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表1。本研究經醫院倫理委員會審核批準，所有患者及家屬均知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2 治療方法 所有患者于開始化療前1 d給予醋酸地塞米松(生產廠家：遂成藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H37021898，規格：0.75 mg×100 片)治療，0.75～3.00 mg/次，2～4 次/d，共服用3 d。對照組患者在此治療基礎上予以多西他賽(生產廠家：江蘇奧賽康藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20184140，規格：1 mL：20 mg)治療。靜脈滴注70～75 mg/m2，每3 周重復一次，滴注1 h/次。以3 周為一個治療周期，持續用藥2個周期。觀察組患者在對照組治療的基礎上聯合阿帕替尼(生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20140103，規格：0.25 g×30片)治療，于餐后 30 min 口服，850 mg/次，1 次/d。以 3 周為一個治療周期，持續用藥2個周期。

1.3 觀察指標與評價(檢測)方法

1.3.1 臨床療效 在治療2個周期后根據世界衛生組織(World Health Organization，WHO)實體瘤評價標準[9]對患者的療效進行評估。完全緩解(complete remission，CR)：所有病灶完全消失，腫瘤標志物水平下降至正常；部分緩解(partial remission，PR)：患者臨床癥狀完全改善，病灶直徑減少一半；穩定(stabilization disease，SD)：患者臨床癥狀有改善，病灶直徑增大＜25%或縮小＜50%；進展(progress disease，PD)：患者臨床癥狀沒有好轉甚至加重，有新的病灶出現。總有效率=CR率+PR率+SD率。

1.3.2 腫瘤標志物 在治療前1 d及治療結束時，采集患者清晨空腹肘靜脈血3 固后進行離心分離血清(8 cm離心半徑，3 000 r/min 離心10 min)。取上層清液采用電化學發光法(儀器：BPCL電化學發光檢測儀，雷迪美特中國有限公司)檢測細胞角蛋白19 片段抗原21-1(cytokeratin 19 fragment antigen，CYFRA21-1)、癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)、糖蛋白抗原125 (glycoprotein antigen，CA125)及鱗狀上皮細胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCC)。試劑和試劑盒為儀器所配套。

1.3.3 免疫功能 在治療前1 d 及治療結束時，采集患者清晨空腹肘靜脈血3 mL，離心分離取上清液，置于離心管中，加入CD3+、CD4+、CD8+混合抗體(APC標記CD3+、PE標記CD4+、FITC標記CD8+)，于振蕩器混合均勻，室溫條件下避光孵育30 min，加入2 mL 磷酸鹽緩沖液(phosphate buffer saline，PBS)溶液，混合均勻，離心取上清液，加入0.5 mL PBS 溶液，混合均勻。采用流式細胞儀(美國貝克曼FC500)檢測血清T 淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+并計算CD4+/CD8+比值。

1.3.4 不良反應 在治療期間，觀察兩組患者不良反應發生情況，包括白細胞減少、惡心嘔吐及腹瀉等。

1.3.5 生存率 完成治療后進入2 年的隨訪期，要求返院復查及進行生存隨訪，患者死亡或失訪時結束，最后一次隨訪時間為2022 年2月。比較兩組患者生存情況。

1.4 統計學方法 應用SPSS22.0 統計學軟件進行數據統計學分析。計數資料比較采用χ2檢驗；計量資料符合正態分布，以均數±標準差()表示，組間比較采用成組t 檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗；采用Kaplan-Meier 生存曲線法分析不同治療方法對患者生存率的影響。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的臨床治療總有效率為48.94%，明顯高于對照組的27.66%，差異有統計學意義(χ2=4.502，P=0.034＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的腫瘤標志物水平比較 治療前，兩組患者的CYFRA21-1、CEA、CA125及SCC 水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的 CYFRA21-1、CEA、CA125 及 SCC 水平均較治療前顯著降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的腫瘤標志物水平比較()

表3 兩組患者治療前后的腫瘤標志物水平比較()

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數CYFRA21-1(ng/mL) CEA(ng/mL) CA125(U/mL) SCC(mg/L)觀察組對照組t值P值47 47治療前7.16±1.06 7.48±1.12 1.423 0.158治療后2.26±0.87a 5.37±1.05a 15.636 0.001治療前22.57±4.14 23.68±3.52 1.400 0.165治療后13.43±1.36a 18.39±2.29a 12.767 0.002治療前57.41±6.39 57.26±6.22 0.115 0.908治療后24.51±3.71a 32.19±3.20a 10.747 0.001治療前5.39±1.20 5.82±1.21 1.730 0.087治療后1.24±0.31a 3.36±0.94a 14.684 0.001

2.3 兩組患者治療前后的免疫功能比較 治療前，兩組患者的CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后，觀察組患者的CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均較治療前顯著上升，且觀察組明顯高于對照組，CD8+較治療前顯著降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的免疫功能比較()

表4 兩組患者治療前后的免疫功能比較()

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數CD3+(%) CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+觀察組對照組t值P值47 47治療前54.83±4.34 55.21±4.01 0.365 0.716治療后59.62±4.15a 56.94±5.25a 2.552 0.013治療前32.78±5.01 33.17±4.52 0.368 0.714治療后38.12±4.88a 35.25±4.34a 2.795 0.007治療前29.38±4.33 30.36±3.79 1.083 0.282治療后20.54±2.58a 23.76±2.73a 5.457 0.001治療前1.10±0.21 1.09±0.17 0.235 0.815治療后1.61±0.27a 1.32±0.24a 5.105 0.001

2.4 兩組患者的不良反應比較 觀察組患者治療期間的不良反應總發生率為21.28%，略高于對照組的17.02%，但差異無統計學意義(χ2=0.275，P=0.600＞0.05)，見表5。

表5 兩組患者的不良反應比較(例)

2.5 兩組患者的2 年生存情況比較 兩組患者均無失訪情況。觀察組患者的2 年生存率及無病生存率分別為40.43%及25.53%，明顯高于對照組的27.66%及17.02%，差異具有統計學意義(Log rankχ2=5.830、9.259，P=0.016、0.002＜0.05)。詳見表 6、圖 1 和圖2。

圖2 兩組患者2年的無病生存曲線

表6 兩組患者的2年生存情況比較[例(%)]

圖1 兩組患者2年的生存曲線

3 討論

NSCLC為我國最常見的腫瘤之一，約占所有肺癌的80%，主要是由于吸煙、致癌因素及空氣污染等引起的。其發病率和死亡率均為惡性腫瘤首位[10]，具有生長快、擴散和轉移早等特點。目前臨床常采用一線化療藥物如多西他賽、紫杉醇等進行治療，但因患者個體的差異性及病情的不同，導致部分患者無法獲得預期療效，且部分二線化療藥物治療NSCLC 毒副反應較大[11]。故需不斷探索研究更為安全、有效的多線治療藥物。

多西他賽通過加強微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，使非功能性維管束形成，破壞腫瘤細胞的有絲分裂，進而抑制腫瘤細胞的增殖和分化[12]。但有學者認為，單一使用多西他賽對腫瘤的緩解率較低，再加之毒副反應較多，導致療效欠佳[13]。本研究結果顯示，觀察組患者的臨床總有效率及生存率均高于對照組，這與徐芹等[14]研究結果類似，提示多西他賽聯合阿帕替尼治療可提高NSCLC 患者的臨床療效，延長患者生存期。究其原因，可能是由于阿帕替尼是新一代小分子血管內皮生長因子受體-2 酪氨酸激酶抑制劑，主要成分為甲磺酸阿帕替尼，具有抗血管生成的作用，可高度選擇性競爭細胞內血管內皮生長因子受體-2 的ATP 結合位點，阻斷下游信號轉導，抑制腫瘤組織新血管的生成[15-16]。此外，阿帕替尼還具有逆轉耐藥基因的效應，可緩解患者耐藥作用[17]，與多西他賽聯用后，不僅可抑制腫瘤細胞的有絲分裂，還可阻止腫瘤血管的生成，對提高患者臨床療效，延長生存期均具有積極作用。

CYFRA211可在所有上皮細胞和上皮來源的腫瘤細胞中表達，當其被惡性腫瘤細胞激活時呈現異常高表達，對NSCLC的診斷、治療和預后均有重要臨床意義[18]。CEA 作為一種廣譜性腫瘤標志物，在多種腫瘤疾病中呈現高表達。CA125 為糖蛋白性的腫瘤相關抗原，在正常情況下，其僅在細胞內合成，當機體發生異常病變時導致CA125 集中在細胞邊緣并逐漸消除細胞膜從而進入血液中，導致CA125 水平異常升高[19]。SCC 作為肺癌患者重要的腫瘤標志物之一，其水平與腫瘤惡變程度呈現正相關關系。本研究中，觀察組CYFRA21-1、CEA、CA125 及SCC水平均低于對照組，這與尚可等[20]研究部分類似，多西他賽聯合阿帕替尼治療后，腫瘤標志物降低更明顯，提示對腫瘤細胞的殺傷力更強，也與觀察組總生存率和無病生存率更高的結果相吻合。究其原因，可能是由于兩種藥物聯用使藥物的抗腫瘤作用得以增加。通過多西他賽的延緩腫瘤細胞增殖速度作用及阿帕替尼的降低血管內皮生長因子活性作用，有效抑制腫瘤生長、增殖及分化，促進腫瘤細胞凋亡，達到降低血清腫瘤標志物水平的目的。腫瘤患者機體免疫功能受到明顯抑制，CD3+為成熟的T淋巴細胞，CD4+為輔助淋巴細胞，其水平下降表示免疫功能較低，CD8+為T淋巴抑制細胞，其水平升高可能會發生較強的免疫反應。本研究中，觀察組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平高于對照組，CD8+水平低于對照組，說明多西他賽聯合阿帕替尼二線治療晚期NSCLC可增強患者免疫功能。可能是由于阿帕替尼的阻止腫瘤新血管生成作用有利于改善腫瘤內的微環境，進而使患者機體內的免疫細胞構成改變，在一定程度上可緩解免疫抑制作用[21]，使CD8+水平明顯降低。聯合多西他賽治療后，可使患者機體的輔助T細胞增多，分泌大量的細胞因子，發揮協同抗腫瘤作用進而提高患者免疫功能，增加CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平。

綜上所述，多西他賽聯合阿帕替尼二線治療晚期NSCLC可提高患者臨床療效，降低血清腫瘤標志物水平，增強免疫功能，延長生存期。本研究不足之處在于納入樣本量偏少，結果可能存在選擇性偏倚。臨床應擴大樣本量進行深入研究加以驗證。