甲狀腺功能亢進癥患者血清IGF-1、IGFBP-3、PTH和骨代謝指標的變化及其臨床意義

石瑞，于芳，董小敏，王娟妮

咸陽市中心醫(yī)院醫(yī)學檢驗科，陜西 咸陽 712000

甲狀腺功能亢進癥(簡稱為“甲亢”)為甲狀腺激素大量釋放，導致血液中游離甲狀腺激素激增，最終造成交感神經(jīng)興奮以及機體甲狀腺代謝亢進類疾病，甲亢患者多出現(xiàn)體質(zhì)量下降、心悸、出汗、大便次數(shù)以及飲食次數(shù)增加等相關癥狀，嚴重影響患者正常生活[1]。研究顯示，除碘攝入過量會導致甲亢發(fā)生以及進展，機體內(nèi)部多種因子也會導致甲亢發(fā)生[2]。生長激素-胰島素樣生長因子1(insulinlike growth factor 1，IGF-1)軸是在機體生長發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用的神經(jīng)內(nèi)分泌軸，其經(jīng)由調(diào)節(jié)生長激素以及IGF-1水平影響機體甲狀腺功能。胰島素樣生長因子結合蛋白-3(insulin like growth factor binding protein，IGFBP-3)則為IGF-1重要結合蛋白，其不僅可以調(diào)節(jié)甲狀腺濾泡細胞功能，還會在機體生長發(fā)育中發(fā)揮重要作用[3-4]。甲亢為導致機體骨質(zhì)疏松癥發(fā)生重要原因之一，不僅會導致患者骨量減少，還會增加患者骨折風險，甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)是由甲狀旁腺主細胞分泌的肽類激素，在調(diào)節(jié)機體鈣磷代謝上發(fā)揮重要作用[5]。本研究旨在探究甲狀腺功能亢進癥患者血清IGF-1、IGFBP-3、PTH和骨代謝指標的變化及其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年10月至2021年10月期間咸陽市中心醫(yī)院收治的190例甲亢患者(研究組)和183例亞臨床甲亢患者(對照組)作為研究對象，選擇同期年齡、性別匹配的90 例健康體檢者作為健康組。(1)病情診斷標準[6]：①甲亢：存在甲亢相關癥狀與體征，血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)、游離三碘甲狀腺素原氨酸(free frnodothyronine，F(xiàn)T3)水平分別＜0.27 mIU/L、＞22 pmol/L、＞7.1 pmol/L；②亞臨床甲亢：未見甲亢相關癥狀與體征，血清TSH＜0.27 mIU/L，F(xiàn)T4與FT3水平正常，無其他甲狀腺異常疾病；③健康者：血清TSH、FT4與FT3 水平正常，無甲狀腺異常疾病。(2)納入標準：①患者入組時尚未接受對癥治療；②研究參與者精神意識正常，均完成血清相關指標檢測；③研究參與者同意參與研究。(3)排除標準：①重要臟器，如心臟、肝腎等功能異常者；②近期服用過影響甲狀腺代謝或者骨代謝藥物者；③合并腫瘤者；④合并感染、糖尿病、代謝異常疾病者；⑤處于哺乳期或者妊娠期患者。三組受檢者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

表1 三組受檢者的一般資料比較

1.2 血清指標測定 收集所有參與者晨起空腹靜脈血，離心處理后取上清液待測。血清IGF-1、IGFBP-3、PTH均應用酶聯(lián)免疫吸附法進行測定，測定試劑盒購自南京賽泓瑞生物科技有限公司。骨代謝指標包括Ⅰ型前膠原羧基末端前肽(carboxyterminal propeptide of typeⅠ procollagen，PⅠNP)、β膠原特殊序列(β-crosslaps，β-CTX)，使用酶聯(lián)免疫吸附法進行測定，測定試劑盒購自南京賽泓瑞生物科技有限公司，具體測定按照試劑盒中附加說明書由專人負責。

1.3 病情嚴重程度評估 研究組依據(jù)FT3 與FT4 水平[7]評估患者病病嚴重程度，其中輕癥組為FT3 與 FT4 水平分別＜18 pmol/L 與＜43.23 pmol/L，中癥組則為FT3、FT4 水平范圍分別為 18～24 pmol/L 與43.23～57.64 pmol/L，重癥組 FT3 與 FT4 水平分別為＞24 pmol/L與＞57.64 pmol/L。最終輕癥組、中癥組及重癥組分別為63例、72例、55例。

1.4 觀察指標 (1)比較三組受檢者的血清IGF-1、IGFBP-3、PTH 及骨代謝指標水平；(2)分析血清IGF-1、IGFBP-3、PTH、骨代謝指標對甲亢的診斷價值；(3)比較研究組不同病情嚴重程度患者的血清IGF-1、IGFBP-3、PTH、骨代謝指標水平；(4)分析血清IGF-1、IGFBP-3、PTH、骨代謝指標與病情嚴重程度之間的相關性。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS20.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差()表示，多組間差異比較采用方差分析，兩兩比較應用SNK檢驗，相關性分析采用Spearman 秩相關檢驗分析，診斷價值則應用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線進行分析。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組受檢者的血清IGF-1、IGFBP-3、PTH水平及骨代謝指標比較 三組受檢者的血清IGF-1、IGFBP-3、PTH、PⅠNP、β-CTX水平依次為研究組＞對照組＞健康組，不同組上述各指標比較差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 三組受檢者的血清IGF-1、IGFBP-3、PTH水平及骨代謝指標比較()

表2 三組受檢者的血清IGF-1、IGFBP-3、PTH水平及骨代謝指標比較()

注：與健康組比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05。

組別研究組對照組健康組F值P值β-CTX(ng/mL)1423.95±329.22ab 865.38±216.94a 524.95±107.65 438.888 0.001例數(shù)190 183 90 IGF-1(μg/L)62.35±6.29ab 46.89±7.08a 35.58±6.81 543.338 0.001 IGFBP-3(μg/L)29.22±4.23ab 26.21±5.46a 22.95±6.29 46.833 0.001 PTH(pg/mL)40.26±8.19ab 34.75±7.62a 28.26±8.33 71.114 0.001 PⅠNP(pg/mL)126.59±40.68ab 80.55±22.12a 42.38±11.79 262.608 0.001

2.2 血清IGF-1、IGFBP-3、PTH、骨代謝指標對甲亢的診斷價值 經(jīng)ROC 分析結果顯示，血清IGF-1、IGFBP-3、PTH、PⅠNP、β-CTX 用于診斷甲亢曲線下面積(area under curve，AUC)值分別為0.697、0.665、0.736、0.853、0.923，見表3和圖1。

圖1 血清IGF-1、IGFBP-3、PTH、骨代謝指標對甲亢病情診斷價值

表3 血清IGF-1、IGFBP-3、PTH、骨代謝指標對甲亢病情的診斷價值

2.3 研究組不同病情嚴重程度患者的血清IGF-1、IGFBP-3、PTH 和骨代謝指標比較 隨著研究組患者病情嚴重程度增加，血清IGF-1、IGFBP-3、PTH、PⅠNP、β-CTX水平逐漸上升，不同病情嚴重患者上述指標比較差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 研究組不同病情嚴重程度患者的血清IGF-1、IGFBP-3、PTH和骨代謝指標比較()

表4 研究組不同病情嚴重程度患者的血清IGF-1、IGFBP-3、PTH和骨代謝指標比較()

注：與輕癥組比較，aP＜0.05；與中癥組比較，bP＜0.05。

組別輕癥組中癥組重癥組F值P值例數(shù)63 72 55 IGF-1(μg/L)55.29±3.05 63.95±3.68a 68.34±3.44ab 227.481 0.001 IGFBP-3(μg/L)23.48±3.23 29.64±5.14a 35.25±4.01ab 112.582 0.001 PTH(pg/mL)35.65±5.19 40.82±8.88a 44.81±7.34ab 22.954 0.001 PⅠNP(pg/mL)108.43±28.63 127.95±39.65a 145.61±55.00ab 14.030 0.001 β-CTX(ng/mL)1 106.33±139.22 1 407.28±185.64a 1 809.59±205.59ab 229.506 0.001

2.4 血清IGF-1、IGFBP-3、PTH、骨代謝指標與病情嚴重程度的相關性 經(jīng)Spearman 秩相關檢驗分析結果顯示，血清 IGF-1、IGFBP-3、PTH、P ⅠNP、β-CTX 水平與患者病情嚴重程度呈正相關(r=0.513、0.622、0.729、0.683、0.482，P＜0.05)。

3 討論

近年來研究顯示，甲亢發(fā)生與機體存在各種細胞因子水平變化關系密切。體外研究證實IGF-1通過促進細胞周期從G1/S 期向G2/M 期轉變，抑制細胞凋亡，從而呈時間和劑量依賴性地促進甲狀腺細胞增殖和分泌功能[8]。IGFBP-3在機體主要發(fā)揮IGF-1調(diào)節(jié)、存儲以及運載作用，可以經(jīng)由旁分泌作用調(diào)節(jié)IGF-1 定位以及IGF-1 受體之間結合，同時還可以經(jīng)由相關蛋白酶降解作用介導IGF-1 形成與釋放，顯示IGFBP-3經(jīng)由影響IGF-1 水平發(fā)揮調(diào)節(jié)甲狀腺功能作用[9-10]。本研究結果證實甲亢患者血清IGF-1、IGFBP-3 異常上升，且高于亞臨床甲亢患者以及健康者，同時其水平會隨著患者病情嚴重程度變化，證實甲亢病情發(fā)生與進展涉及血清IGF-1、IGFBP-3 水平變化。研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退兒童接受治療后IGFBP-3 水平顯著上升，也證實IGFBP-3水平與甲狀腺功能異常關系密切[11]。王鳳玲等[12]研究也顯示甲亢患者血清IGF-1、IGFBP-3 水平會受機體碘攝入情況影響，其可能是患者病情發(fā)生重要原因，為患者病情評估、療效觀察以及疾病轉歸評價重要指標。本研究中ROC曲線顯示，血清IGF-1、IGFBP-3 用于診斷甲亢AUC 值分別為0.697、0.665，證實IGF-1、IGFBP-3 用于診斷甲亢病情有一定價值，間接顯示兩指標水平與甲亢發(fā)生有關。

機體骨代謝為經(jīng)由多種因素調(diào)控的嚴密且復雜的過程，而甲狀腺激素在其中發(fā)揮重要作用，可以經(jīng)由刺激骨化中心生長發(fā)育發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[13-14]。國外一項動物實驗顯示小鼠甲狀腺激素特異性單羧酸轉運蛋白8(monocarboxylate transporter 8，Mct8)敲除導致成骨細胞和破骨細胞分化標志物mRNA表達降低，礦化能力和破骨細胞數(shù)量分別減少，顯示Mct8是皮質(zhì)骨和小梁骨重要調(diào)節(jié)因子，其作為甲狀腺激素可以發(fā)揮調(diào)節(jié)機體骨代謝中的作用[15]。另有研究認為甲狀腺激素刺激骨細胞導致破骨細胞以及成骨細胞活性受到影響，促進骨轉換作用而誘使礦物質(zhì)代謝紊亂[16]。PTH 為甲狀旁腺分泌可以調(diào)節(jié)機體鈣磷代謝肽類激素，甲亢患者PTH水平上升，機體骨代謝異常，PTH經(jīng)由調(diào)控機體骨保護素/成骨細胞核因子κB受體活化因子配體表達，進而影響破骨細胞骨吸收作用[17]。本研究結果證實甲亢患者PTH、PⅠNP、β-CTX 水平異常，且隨著患者病情加重而水平逐漸上升，顯示以上指標可能介導甲亢患者病情進展，但是其具體作用機制尚需要進一步研究證實。康成為等[18]研究則顯示骨質(zhì)疏松甲狀腺功能減退癥患者PⅠNP、β-CTX 下降，提示甲狀腺功能減退，成骨細胞以及破骨細胞活性減弱，骨吸收率下降。另一項研究顯示甲亢患者接受抗甲狀腺藥物治療后骨形成活性增強，分析原因可能為：治療后藥物可以解除PTH 以及其他甲狀腺激素對于成骨細胞合成代謝促進作用，有效縮短了骨循環(huán)并延長成骨細胞相[19]，表明甲亢患者抗甲狀腺治療有助于改善機體PTH 及骨代謝情況，證實PTH 及骨代謝與甲亢患者病情變化有關。最后ROC 曲線顯示，血清PTH、PⅠNP、β-CTX 用于診斷甲亢 AUC 值分別為0.736、0.853、0.923，顯示其在甲亢病情診斷中存在一定價值。

綜上所述，甲亢患者血清IGF-1、IGFBP-3、PTH以及骨代謝水平異常，其均在患者病情發(fā)生以及進展中發(fā)揮重要作用，可以作為甲亢病情診斷的重要參考依據(jù)。