基于3938份藥品說明書探討頭孢菌素類藥品皮膚過敏試驗的規范*

鄧為上，楊森森，陳吉生

(廣東藥科大學附屬第一醫院臨床藥學重點專科，廣州 510080)

頭孢菌素類藥物因其抗菌作用強、抗菌譜廣等特點在我國臨床上應用廣泛[1]，但是對于在用藥前是否需要皮膚過敏試驗(皮試)一直存在較大的爭議，皮試的濫用不僅加重患者的經濟負擔，浪費醫療資源，還會因不正確的頭孢菌素皮試結果(如假陽性)縮窄抗菌藥物選擇范圍而使用更高級別的抗菌藥物[2]。目前，在美國和歐洲多個國家已取消對頭孢菌素類抗菌藥物用藥前皮試，日本也于2004 年停止了頭孢菌素藥物用藥前的皮試要求，通過增加詳細詢問病史，出現變態反應需立即采取措施等注意事項規范其使用[3-5]。2021年國家衛生健康委辦公廳制定了《β內酰胺類抗菌藥物皮膚試驗指導原則(2021年版)》(以下簡稱《指導原則》)，不推薦在使用頭孢菌素類藥物前常規進行皮試，若藥品說明書中規定需進行皮試的，應當向藥品提供廠家進一步確認藥品皮試靈敏度、陽性和陰性預測值等。藥品說明書作為醫護人員與患者治療用藥時的科學依據，在臨床上對安全、有效用藥具有指導性作用[6]，藥品說明書內容是否科學規范，用語是否完整恰當，成為了臨床藥物治療合理性的關鍵因素之一[7]，因此本研究在全面性收集頭孢菌素類藥品說明書的基礎上，結合《指導原則》與相關文獻進行綜合性分析評價，并提出具體的藥品說明書修改意見，以此為頭孢菌素類藥品說明書的完善提供參考，進而對臨床上規范常規頭孢菌素皮試的問題提出可行性建議。

1 資料與方法

1.1一般資料 通過查閱國家藥品監督管理局官網，獲取我國上市頭孢菌素類藥物生產廠家、劑型與規格，查詢相應的制藥企業官網、丁香園用藥助手、藥智網等收集其藥品說明書有關藥物過敏、皮試等相關內容。

1.2研究對象 頭孢菌素類藥品納入的范圍：①劑型，包括注射劑與口服劑型，口服劑型包括但不限于片劑、膠囊劑、顆粒劑等；②復合制劑，包括但不限于β內酰胺酶抑制藥、甲氧芐啶等。根據抗菌作用與抗菌譜，將頭霉素類歸入第2代頭孢菌素，氧頭孢類歸入第3代頭孢菌素統計分析。排除標準：①原料藥；②因生產廠家上市注冊時間過期而無法獲得的藥品。

1.3資料匯總和統計分析 對收集的藥品說明書用Excel 2019軟件進行匯總與統計，包括藥品名稱、劑型、規格、生產企業、商品名、皮試要求、皮試方法、過敏相關警示語、是否通過仿制藥質量和療效一致性評價、是否參比制劑等。選取國內上市的原研藥和同品種規格仿制藥說明書進行對比，結合《指導原則》與文獻，分析與評價當前頭孢菌素類藥品說明書的缺陷以及對皮試要求的建議。

2 結果

2.1說明書概況 共收集到頭孢菌素類藥品說明書3938份，其中第1代頭孢菌素類藥品說明書1228份，第2代頭孢菌素類藥品說明書933份，第3代頭孢菌素類藥品說明書1607份，第4代頭孢菌素類藥品說明書170份；共計38種藥品(以通用名算)，109個品規，廠家386家(含多種藥品由同一廠家生產)。3938份說明書中注射劑有2710份，占比68.82%，口服劑型有1228份，占比31.18%，要求皮試的說明書有450份，占比11.43%，具體見表1。選取目前國內上市的6種頭孢菌素參比制劑的說明書，與對應品種的同劑型規格的仿制藥進行對比，見圖1。通過對說明書的匯總分析，發現主要在皮試要求、過敏注意事項及禁忌描述存在差異。此外，也存在著特殊人群用藥描述不一致、適應證范圍以及不良反應不一等問題，本研究對此類問題暫不做闡述。

表1 頭孢菌素藥品說明書匯總

2.2關于皮試的描述 在3938份說明書里，12種頭孢菌素的共計450份說明書(均為注射劑)要求用藥前皮試，占注射劑說明書16.60%，其中第2代頭孢菌素類要求皮試的說明書占比較高，有187份，大部分以頭霉素為主。在原研藥與仿制藥的對比中，注射用頭孢米諾鈉與注射用頭孢他啶的原研藥均無皮試的要求，而對應的仿制藥卻有皮試的要求，見圖1。

圖1 6種頭孢菌素類原研藥與仿制藥過敏警示語描述的差異

在450份要求皮試的說明書中，只有11份頭孢替安說明書提及詳細的皮試液配置方法及用法用量、皮試結果的判定方法。皮試液的配制方面均建議用原液加0.9%氯化鈉溶液稀釋至286 μg·mL-1，抽取試敏液約 0.02 mL，做皮內注射，且給藥前事先做好發生休克時急救的準備，但是均沒有設立陰性或陽性對照，而且個別廠家還存在著同一說明書對應多個規格的問題。

其他要求皮試的說明書均缺少具體的皮試液配制，皮試操作以及皮試結果判讀等內容。

2.3過敏警示語 在3938份說明書中，每份說明書都有過敏警示語的描述，但是警示語各不相同，最常見的過敏警示語為：“用藥前應仔細詢問病史，以確定患者是否對頭孢菌素、青霉素類或其他藥物過敏，凡以往有青霉素類藥物所致過敏性休克史或其他嚴重變態反應者不宜使用本品”“如發生變態反應，應停止用藥”“嚴重變態反應需使用腎上腺素并采取其他緊急措施”。說明書的過敏警示語描述：對青霉素類藥物或任何β-內酰胺類抗菌藥物過敏或過敏史者禁用1672份；對其他頭孢菌素類藥物過敏者禁用426份；對任何或已知頭孢菌素類藥物過敏者禁用3089份；對青霉素、其他頭孢菌素或β-內酰胺類抗菌藥物過敏會存在交叉變態反應2333份；仔細詢問患者、雙親有無過敏史2165份。即使藥物品種相同，但部分不同企業的說明書警示內容也各不相同。

6種頭孢菌素藥品的原研藥與仿制藥在過敏警示語存在描述差異，如頭孢克洛緩釋片原研藥(商品名：?？虅?說明書有詢問患者過敏史以及發生用藥過敏時的搶救措施等描述，與之對應的頭孢克洛緩釋片仿制藥(商品名：帥先)沒有以上描述，而通過一致性評價的頭孢克洛緩釋片仿制藥(商品名：帥先)卻與沒有通過一致性評價的頭孢克洛緩釋片仿制藥(商品名：新達羅)在過敏警示語里描述基本相同。注射用頭孢呋辛鈉的原研藥(商品名：西力欣)與其仿制藥均沒有皮試的要求，但是仿制藥有提及青霉素交叉過敏的描述，且對青霉素過敏者慎用，而原研藥沒有以上描述。同一個廠家，對于相同品種劑型不同的藥品，警示語也不一致，見圖2，如國藥集團致君(深圳)有限公司生產的頭孢呋辛(商品名：達力新)，在注射劑、膠囊劑、片劑的警示語描述存在差異，注射劑僅有對頭孢菌素類藥物過敏者禁用的描述，而片劑里有對青霉素以及其他β-內酰胺類抗菌藥物過敏的患者需注意的用語。

圖2 不同劑型頭孢呋辛過敏警示語描述的差異

3 討論

國家衛生健康委辦公廳于2021年發布《指導原則》，落實到醫療機構仍然處于知易行難的狀態。頭孢菌素的皮試傳統觀念仍然根深蒂固，醫務人員存在“萬一出問題誰負責”的擔憂，大部分醫務人員仍然選擇按照藥品說明書執行用藥前的皮試。張麗霄等[8]進行了一項回顧性分析，發現皮試成本明顯高于通過皮試所減少的變態反應成本，皮試顯著增加了患者、醫保方及全社會的經濟負擔。因此，為了使醫務人員“有依可行”，減少不必要的醫療風險糾紛，同時減少社會不必要的經濟負擔，藥品說明書作為醫護人員與患者治療用藥時的科學依據，必須及時更新與修訂。本調查結果發現，目前大多數廠家對頭孢菌素類藥物有關皮試、過敏警示語等內容描述仍然存在差異，對禁忌用語大多數是籠統的 “對任何β-內酰胺類抗生素過敏史者禁用”等描述，甚至大部分要求皮試的說明書缺少具體的皮試液配制，皮試操作以及皮試結果判讀等內容，這容易造成醫療機構皮試液濃度與皮試操作方法不統一等問題。本研究從以下兩點進行討論分析并提出具體的藥品說明書修改意見。

3.1皮試

3.1.1結合文獻分析 目前沒有充分循證醫學證據支持頭孢菌素給藥前常規皮試對變態反應的臨床預測價值，根據《指導原則》，β-內酰胺類抗菌藥物皮試的主要目的是預測由IgE介導的Ⅰ型(速發型)變態反應的可能性，降低發生過敏性休克等嚴重變態反應風險。YANG等[9]對12家綜合醫院的電子病歷進行了一項大型多中心回顧性研究，比較了常規皮試患者組與未常規皮試患者組頭孢菌素引起的變態反應，得出了常規篩查皮試總體上無臨床療效的結論。KWON等[10]報道12 969例患者對頭孢唑林皮試呈陰性反應者中8例(0.06%)有速發型超敏反應，此外，有β-內酰胺類過敏史的患者對頭孢唑林皮試呈陽性反應占15%，而無β-內酰胺類過敏史的患者對頭孢唑林皮試呈陽性反應占1.36%，這些結果進一步支持常規頭孢菌素皮試對預測速發型超敏反應無效。

《指導原則》建議既往有明確的青霉素或頭孢菌素Ⅰ型(速發型)過敏史患者在有必要使用頭孢菌素時候才需要皮試，一些文獻也報道，頭孢菌素皮試可能對既往有β-內酰胺類過敏史的患者有用[9，11]。需要注意的是，即使患者無用藥過敏史，或者有過敏史且皮試呈陰性，也仍需警惕用藥時候發生過敏性休克等癥狀，張金紅等[12]系統文獻分析顯示，部分患者頭孢唑林鈉皮試陰性仍然導致過敏性休克，而且在年輕患者中比例較高。ROMANO等[13]對236例連續受試者進行了一項前瞻性研究，發現IgE介導的頭孢菌素超敏反應可能是一種短暫狀態，而且會隨著時間的推移而消失，并建議在過敏檢查前超過6個月發生變態反應(包括激發)的皮試陰性患者重復進行過敏檢查。

3.1.2要求皮試的頭孢菌素是否合理依據分析 在收集到的說明書中，注明需要進行皮試的頭孢菌素有12種，要求皮試說明書份數排名前五的分別為頭孢米諾(133份)、頭孢替唑(91份)、頭孢噻肟(81份)、頭孢曲松(50份)、頭孢替安(34份)。筆者回顧性檢索收集了2010—2021年與頭孢菌素變態反應相關文獻報道，發現以上5種頭孢菌素依次分別有變態反應報道2，6，42，127，10例。根據《指導原則》，頭孢米諾沒有循證醫學證據支持皮試具有預測作用，給藥前無需常規進行皮試，而且在檢索相關文獻報道發現，其變態反應的發生比例相對較低，故應取消皮試的要求。同理，像頭孢美唑、頭孢西丁等頭霉素類以及頭孢替唑、頭孢替安等1代、第2代類頭孢菌素的藥品說明書也應該取消皮試的要求。栗嘯陽等[14]在解放軍藥品不良反應報告數據庫中，對13 458例頭孢菌素類藥物不良反應(ADR)自發報告進行了一項回顧性分析，發現第3代頭孢菌素的不良反應報告最高，占比高達52.61%，其中發生變態反應例數排名前三的藥物分別為頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟，均屬于第3代頭孢菌素類藥物，然而，這可能與國內臨床較多選用第3代頭孢菌素、市場用藥人群基數較大有關。吳曉麗等[15]報道1例頭孢曲松皮試致過敏性休克死亡，也闡明了頭孢曲松皮試準確性低，無法直接預測后續的變態反應。因此，對于像第3代頭孢菌素這類臨床較多選用而導致其變態反應相對較高發的頭孢菌素類藥物，也應取消常規皮試，且需要予以重視并密切關注相關不良反應的發生，詳細詢問過敏史并隨時做好過敏性休克搶救的準備。

即使藥品說明書中規定需進行皮試的，藥品生產廠家也應在藥品說明書中提供藥品引發變態反應的機制，皮試的靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值以及相應的皮試試劑和方法。在450份要求皮試的說明書中，只有11份頭孢替安說明書有提及詳細的皮試液配置方法及用法用量，皮試結果的判定方法，而皮試液的配制方面均建議用原液加0.9%氯化鈉溶液稀釋至286 μg·mL-1，抽取試敏液約 0.02 mL做皮內注射。然而，頭孢替安皮試液的配制與《頭孢類抗菌藥物皮膚過敏試驗專家共識》推薦的皮試方法(300～500 μg·mL-1，皮內注射0.1 mL)或《指導原則》推薦的皮試方法(2 mg·mL-1，皮內注射0.02～0.03 mL)都不相符[16]。再者，頭孢替安皮試判定方法為注射15～30 min后觀察，蕁麻疹樣發紅直徑20 mm以上或者水泡直徑9 mm以上則判定為陽性，與《指導原則》所推薦的判讀方法(15～20 min后判讀，如皮丘較之前直徑擴大≥3 mm為皮試陽性，伴有紅暈或癢感更支持呈陽性反應)也不一致。因此，筆者認為，如頭孢菌素藥品說明書中規定需進行皮試的，應提及詳細皮試液配置方法及用法用量，皮試結果的判定方法，而且需調整更新與《指導原則》推薦一致，并設立陰性或陽性對照。

3.1.3修改意見 頭孢菌素類藥品生產廠家在藥品說明書中應普遍取消常規對皮試的要求，像第3代頭孢菌素這類變態反應相對較高發的藥物，應新增補充條項以重點警示變態反應發生的可能，以及需要詳細詢問過敏史并隨時做好過敏性休克搶救的準備。同時，由于臨床上會出現既往有明確的青霉素或頭孢菌素Ⅰ型(速發型)過敏史而需要皮試的患者，各類頭孢菌素藥品說明書也應具有相應品種的具體的皮試液配置方法、皮試操作方法、皮試結果的判讀方法、皮試的靈敏度、詳細皮試注意事項等，可參照《指導原則》推薦的詳細內容。需要注意的是，即使是同一種藥品，其說明書也不應該一成不變地對應所有的規格，例如，3 mg藥品的皮試液配制稀釋容量不能與0.5 mg的一致，因此，需要分規格編制藥品說明書。再者，還需要補充相應的條項警示醫護人員，即使皮試陰性也不能完全排除變態反應的可能，仍然需要密切關注后續用藥變態反應的發生與做好搶救準備。對于藥品說明書中皮試的部分，概括總結為“不要求皮試，但也要有皮試方法的具體要求”。

3.2過敏警示語 目前頭孢菌素類藥品說明書除了對皮試的內容不規范，對過敏相關的警示用語也在一定程度上過度夸大，容易對醫務人員造成誤導而導致皮試濫用。青霉素與頭孢菌素均含有β-內酰胺環，故存在部分的交叉過敏現象，而且在20世紀80年代前，臨床上以頭孢噻吩、頭孢噻啶為常用的藥物，與青霉素存在共同的側鏈結構，兩者的交叉過敏現象可高達30%[17]。隨著社會發展，頭孢菌素也在更新迭代，藥物品種也越來越多，到目前也已經到第5代頭孢菌素，因此不能再用以前的標準來衡量現在的藥物。青霉素與第1代頭孢菌素之間交叉過敏現象比較多見，而與第2，3，4代頭孢菌素比較罕見[18-19]，《指導原則》指出，頭孢菌素之間以及與青霉素的交叉過敏性主要由于具有相同或相似的側鏈，因此，既往有青霉素或其他β-內酰胺類抗菌藥物過敏史的患者，如有必要使用頭孢菌素，在具有急救條件的前提下，可選用與過敏藥物側鏈不同的頭孢菌素進行皮試，而不是對其他β-內酰胺類藥物過敏的患者就禁用該類藥物。

部分仿制藥與原研藥在警示內容上的描述仍存在差異，筆者推測可能由于一些原研藥說明書的內容比較繁多，尤其是進口原研藥，通常會附帶較多的圖表，仿制藥的生產廠家為了簡化內容，會優先選擇以國內上市的同品種藥品說明書作為參考來編制說明書內容。通過對比發現，原研藥說明書的修訂頻率較仿制藥高，如頭孢呋辛酯片原研藥(商品名：西力欣)，截至2021年已修訂了5次，而對應的通過一致性評價的頭孢呋辛酯片仿制藥(商品名：巴欣)才修訂3次。根據《藥品注冊管理辦法》與《藥品說明書和標簽管理規定》(原國家食品藥品監督管理總令第24號)，仿制藥說明書應參考參比制劑說明書來制定，說明書主要內容須與國家藥品監督管理局指定的參比制劑說明書一致。而且無論是不同廠家生產的相同品種藥物，還是同一廠家生產的相同品種不同劑型的藥物，其藥品說明書的主體內容也應完全一致。仿制藥說明書要及時修訂，才有利于臨床醫務人員獲得藥品信息的更新，進而促進臨床合理用藥的開展[20]。

對于過敏警示語部分的修改，筆者建議，除了新增補充上述像第3代頭孢菌素這類變態反應相對較高發的藥物重點警示條項以外，還應該剔除掉“對任何β-內酰胺類抗生素過敏史者禁用”“對其他頭孢菌素類藥物過敏者禁用”等籠統用語，應更改為類似“既往對具有相同或相似的C7位側鏈的β-內酰胺類抗生素過敏史者有可能會發生交叉變態反應，建議更改為抗菌譜相似而具有不同C7位側鏈的頭孢菌素使用”的警示用語，同時應根據《指導原則》列出C7位側鏈相同或相似的藥物并補充說明對上述藥物禁用的條項，如頭孢氨芐的藥品說明書應列出阿莫西林、氨芐西林、頭孢克洛、頭孢拉定、頭孢丙烯、頭孢羥氨芐等具有與頭孢氨芐相同或相似C7位側鏈的β-內酰胺類抗菌藥物，并說明“既往對以上β-內酰胺類抗生素有過敏史者有可能會發生交叉變態反應，建議更改為頭孢噻吩等”。

綜上所述，要做到普遍取消頭孢菌素類藥物常規皮試，還需要各方的共同努力。國家相關管理部門除需要進一步統一和規范頭孢菌素說明書，落實指導藥品生產企業對藥品說明書的更新、完善，還需要盡快建立相應的法律法規，對頭孢菌素類抗菌藥物是否進行用藥前皮試予以明確界定，以便日后出現相似的爭議時有法可依[21]；藥品生產企業應參照《指導原則》與實際，不斷更新、完善藥品信息，及時調整藥品說明書內容，使其更加科學規范，為臨床工作者可以更合理地使用抗菌藥物提供參考，使醫務人員更加“放心”地減少甚至停止非必要的頭孢菌素用藥前皮試，減少醫療糾紛；醫療機構應根據相關指南以及藥品說明書制定頭孢菌素確需皮試的標準操作規范、嚴重變態反應搶救標準操作規范與流程等，定期組織醫務人員進行相關的培訓，糾正以往對皮試以及變態反應矯枉過正的錯誤思想；開具處方的醫師除應詳細詢問和甄別患者的既往藥物過敏史，還需密切關注用藥期間相關不良反應的發生，隨時做好嚴重變態反應的搶救準備，定期參加醫院培訓，提升自身的專業素質。