不同包裝對嬰兒健脾散穩定性的影響

費毅琴，鄭麗慧，呂盼，張飛，劉彥安

(1.湖北省藥品監督檢驗研究院/國家藥品監督管理局中藥質量控制重點實驗室/湖北省藥品質量檢測與控制工程技術研究中心，武漢 430075；2.湖北省藥品監督管理局技術審評核查中心，武漢 430071)

藥品包裝系統是包材和組件的總和，共同容納和保護藥物的有效成分和劑型，應具有良好的阻隔特性。藥用復合膜為常用藥品包裝材料，水蒸氣透過量和氧氣透過量為其阻隔性能考察指標[1-3]。不同類型復合膜阻隔性能不同，由強到弱依次為Ⅴ>Ⅳ>Ⅲ>Ⅱ>Ⅰ[4]。目前關于中藥質量穩定性與產品包裝的相關性研究不多，陳曉露等[5]建議對包裝材料與中藥成分的相容性以及包裝方法等開展深入研究；宋瑛等[6]對玻璃瓶、聚酯瓶裝抗病毒口服液進行長期穩定性及加速實驗，得出玻璃瓶裝抗病毒口服液中連翹苷穩定性較好；鐘榮榮等[7]通過研究得出最適宜白術飲片包裝為鋁塑復合袋。中藥成分極其復雜，在研究過程中，應針對中藥制劑的特點，對可能影響產品質量的項目，進行穩定性考察，以監測其變化。嬰兒健脾散為散劑，易吸潮，內含揮發性成分，包裝形式多樣。因此本研究以該品種為例，通過燃燒實驗，快速鑒定藥用復合膜中間層材質；以便后期考察不同包裝樣品加速實驗后水分及木香揮發性成分含量的變化。 從而為嬰兒健脾散生產企業選擇合適的包裝提供參考。

1 儀器與試藥

1.1儀器 戴安DIONEX Ultimate 3000高效液相色譜儀；XP205型電子天平[梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司，感量：0.01 mg]；LC-350A超聲波儀(濟寧市中區魯超儀器廠)。色譜柱：Welch ultimate LP-C18(4.6 mm×250 mm，5 μm)；Waters Sunfire C18(4.6 mm×250 mm，5 μm)。

1.2試藥 甲醇、乙腈為色譜純，水為一級純化水，其他試劑均為分析純。木香烴內酯對照品(批號：111524-201911，含量：99.9%)、去氫木香內酯對照品(批號：111525-201912，含量：99.5%)，均購自中國食品藥品檢定研究院。嬰兒健脾散來源于全國7個省份13家生產企業共計30批樣品。

2 方法與結果

2.1嬰兒健脾散的包裝系統 嬰兒健脾散的內包材為不同類型的藥用復合膜(表1)；制袋形式為三邊封袋，袋的大小不一；部分企業的樣品還外套不同類型的外套袋，再裝于紙盒?！端幤饭芾矸ā芬螅幤氛f明書應載明“包裝”項。部分企業說明書中對該項的描述欠規范，僅寫明為復合袋、藥用復合膜等，并未明確包裝材質，也并未說明是否有外套袋。產品內附的說明書，無法反映藥品的完整包裝系統信息。鑒于此，采用以下實驗，快速鑒定藥用復合膜的類型。

表1 藥用復合膜的分類及阻隔性能要求

2.1.1燃燒快檢方法鑒定復合膜中間層的材質 使用打火機點燃藥用復合膜(≥5 cm×5 cm)并讓其充分燃燒，待明火熄滅后仔細觀察復合膜的狀態。鋁膜不容易燃燒并發生回卷，燃燒后會留下一層薄薄的鋁箔和未燃盡的黑色遺留物；而鍍鋁膜極易點燃和燃燒，并可燃燒完全，燃燒后剩余金屬碎末≤1%(圖1)。

圖1 燃燒實驗快速鑒別復合膜材質的典型圖

2.1.2包裝系統結果 通過以上燃燒實驗，確定13家企業嬰兒健脾散制劑包裝系統：含內包和外套袋，其中內包共涉及Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ共3種材質，外套袋涉及Ⅲ和Ⅳ共2種。內外包裝組合有6種形式，分別為：①內Ⅱ；②內Ⅲ；③內Ⅲ+外Ⅲ；④內Ⅳ；⑤內Ⅳ+外Ⅲ；⑥內Ⅲ+外Ⅳ(表2)。

2.2不同藥用復合膜對制劑中水分含量的影響

2.2.1水分測定方法 按照《中華人民共和國藥典》(簡稱《中國藥典》)2020年版四部0832“水分測定法”中第二法烘干法測定不同制劑的水分。

2.2.2水分測定結果 不同企業不同包裝樣品的含水量值有區別(表2)。內包或外套袋采用第Ⅳ類鋁膜(企業9、企業7)，樣品含水量均明顯低于使用第Ⅲ類和第Ⅱ類(企業1)復合膜的樣品。其中使用第Ⅱ類塑料復合膜的樣品水分含量最高，已超過法定標準規定(9.0%)最高限度。

表2 不同企業嬰兒健脾散的包裝系統

2.3加速實驗考察不同包裝藥物的穩定性

2.3.1加速實驗條件 參考《中國藥典》2020年版四部9001“原料藥物與制劑穩定性實驗指導原則”中藥物制劑類加速實驗選擇溫度為40 ℃，相對濕度為75%的條件下將完整包裝的樣品分別加速0，10，20，30 d。

2.3.2不同包裝藥物的水分含量變化 統計分析表明，第Ⅳ類鋁膜包裝的樣品加速實驗后含水量變化的RSD為2.9%～7.9%，而使用第Ⅲ類鍍鋁膜的樣品加速實驗后含水量變化的RSD為2.9%～21.8%。同時，分別選取6種不同包裝形式的樣品，加速實驗后水分含量變化的趨勢圖(圖2)，說明第Ⅱ類塑料包裝樣品(企業1)含水量上升趨勢明顯，其次是第Ⅲ類鍍鋁膜包裝(企業2、企業6)，而使用第Ⅳ類鋁膜包裝(企業7、企業9、企業13)的變化相對較小。其中企業7的樣品內包雖為鍍鋁膜，但使用了鋁膜外套袋，經加速實驗后水分含量仍處于較低水平，說明鋁膜外套袋也起到較強阻隔作用。

圖2 加速實驗中不同包裝樣品的水分變化趨勢

2.3.3不同包裝藥物的揮發性成分含量變化

①實驗方法：采用高效液相色譜法測定嬰兒健脾散中木香烴內酯、去氫木香內酯2種揮發性有效成分的含量。色譜條件與系統適用性實驗：以十八烷基硅烷鍵和硅膠為填充劑；流動相：乙腈-0.1%磷酸溶液梯度洗脫，洗脫程序見表3；流速：1 mL·min-1；檢測波長：225 nm；柱溫：30 ℃；進樣量：對照品溶液為10 μL、供試品溶液為20 μL；理論板數按木香烴內酯峰計算應不低于4000。

表3 梯度洗脫程序

對照品溶液的制備：分別取木香烴內酯和去氫木香內酯對照品，精密稱定，加甲醇制成每毫升含木香烴內酯和去氫木香內酯均為60 μg的混合溶液，即得。

供試品溶液的制備：取裝量差異下的本品2.5 g，精密稱定，精密加入甲醇25 mL，稱定質量，超聲處理(功率250 W，頻率35 kHz)30 min，放冷，再稱定質量，用甲醇補足減失的質量，搖勻，濾過，取續濾液，即得。

②方法學考察及實驗結果：以上含量測定方法的建立通過對照品線性關系考察、陰性實驗、重復性實驗、回收率實驗、耐用性實驗等驗證，結果均符合藥品質量標準分析驗證指導原則[6]的相關要求。見表4，圖3。

表4 對照品線性范圍及回歸方程

A.陰性樣品溶液；B.混合對照品溶液；C.供試品溶液；1.木香烴內酯；2.去氫木香內酯。

比較6家不同包裝形式的樣品加速實驗后含量變化(圖4)，結果表明：加速實驗后木香烴內酯和去氫木香內酯含量不斷降低，下降最高百分比分別為5.0%～62.2%和3.2%～58.4%。其中使用第Ⅱ類塑料復合膜的企業1，下降趨勢不明顯，為其本身含量較低所致。

圖4 加速實驗中包裝對木香揮發性成分含量的影響

加速實驗后，第Ⅳ類鋁膜包裝樣品木香烴內酯和去氫木香內酯含量下降均值分別為21.3%和18.2%，使用第Ⅲ類鍍鋁膜包裝的樣品下降均值分別為42.2%和42.3%。說明在保證樣品存儲過程的穩定性方面，鋁膜強于鍍鋁膜或塑料復合膜。

嬰兒健脾散有6種包裝形式，涉及第Ⅳ類鋁膜的形式有3種，分別為：內Ⅲ+外Ⅳ；內Ⅳ；內Ⅳ+外Ⅲ。從加速實驗變化結果看，使用內Ⅲ+外Ⅳ包裝方式的企業7樣品中目標成分含量變化最小，說明使用第Ⅳ類復合膜當外套袋也能阻止揮發性成分含量下降。

3 討論

檢驗過程中發現少數企業嬰兒健脾散樣品的水分含量超過標準限度，考慮到包裝阻隔性能差可能導致樣品水分高，因此首先確定產品包裝材料及形式。雖然藥用復合膜由多層組成，但決定其阻隔性能高低的因素為中間層的材質及厚度。三層藥用復合膜的中間層，通常為純鋁膜和鍍鋁膜2種材質。其中鋁膜是用高含量鋁經過多次壓延后形成的極薄薄片，一般厚7～12 μm，而鍍鋁膜是在高真空的狀態下將鋁的蒸氣沉淀堆積到各種基膜上，鍍鋁層的厚度一般為0.035～0.040 μm。鍍鋁膜和鋁膜的阻隔性能有顯著差別，從外形、手感、折疊難易等方面無法判斷，但可通過燃燒來區分。本燃燒快檢方法基于2種藥用復合膜的不同特點，由江西省藥品檢驗檢測研究院在承擔“聚酯/鋁/聚乙烯藥用復合膜、袋”國家藥品計劃抽驗的檢驗工作中建立，專屬性強、方法操作簡單，可用于區分鍍鋁膜和鋁膜。紅外光譜測定法是鑒別和分析化學結構的有效手段。本研究尚采用紅外光譜測定法衰減全反射法，來鑒定復合膜的內外層材質(通常為聚乙烯、聚丙烯、聚酯等)[4]，以補充藥品說明書的“包裝”項。但后期通過研究發現，內外層材質對其阻隔性能影響有限，因此該部分研究未詳細介紹。

不同類別復合膜阻隔性能有差異，價格也相差較大。例如雙層塑料材質的復合膜價格可低至20元·kg-1，而阻隔性能更佳的中間層為鋁箔的三層復合膜的價格>37元·kg-1，價格相差近1倍。由于企業認識和重視程度不同，部分產品的藥品說明書并未提供復合膜材質及包裝系統的詳細信息。同時為追求利益最大化，可能選擇成本低廉的藥品包裝。但是藥品在存儲、流通等環節，為保證藥品的質量穩定需要有效阻隔水蒸氣、氧氣，阻斷光線進入包裝。關宏峰等[8]提出中藥的穩定性實驗考察指標的選擇應針對制劑自身的特點，對含揮發性有效成分的制劑，應監測其含量變化。鑒于此，本研究選取水分含量和木香中木香烴內酯、去氫木香內酯的含量變化作為考察指標。研究結果顯示當選擇阻隔性能差的塑料或者鍍鋁膜材質的復合膜作為嬰兒健脾散包裝時，存在吸潮、有效成分降低的風險。而第Ⅳ類鋁膜為更適宜本品的包裝。不論采取內Ⅲ+外Ⅳ、內Ⅳ或內Ⅳ+外Ⅲ的組合方式，均可較好地保證本品的質量穩定。

藥品包裝為影響藥品質量的潛在因素，目前關注點多集中在直接接觸藥品的內包材。本研究將影響質量的關注點延伸到包裝系統，并說明藥品的內包和外套對其質量穩定性均產生影響。企業在選擇包裝時，若把生產成本放在首位，選擇阻隔性能差的藥品復合膜包裝，會導致藥品吸潮、有效成分降低，甚至可能不符合國家藥品標準。因此應根據產品的特性以及企業需求，選擇最為適宜的包裝形式。同時，也要防止包裝中有毒有害物質遷移至藥品，避免包材吸附或與藥品中的有效成分反應[9-10]，這也是后期需要重點關注的問題。