2023年亞太肝病學會肝臟疾病腹水管理指南介紹

熊號峰 孫麗瑩

亞太肝病學會(APASL)于2023年5月26日在Hepatol Int上在線發表了肝臟疾病腹水管理指南。這份指南為肝臟疾病患者腹水的管理提供了數據為支撐的臨床路徑,廣泛回顧了肝硬化和慢加急性肝衰竭(acute on chronic liver failure,ACLF)患者的腹水、低鈉血癥、肝性胸水(hepatic hydrothorax,HH)和肝腎綜合征(hepatorenal syndrome,HRS)的鑒別診斷、診斷評估和管理。本指南推薦意見強度按照證據推薦分級的評估、制訂與評價(the grading of recommendations assessment,development and evaluation,GRADE)系統進行分析,包括證據質量等級(高質量A,中等質量B,低或者非常低C)以及推薦等級(強烈推薦1,弱推薦2)?，F將指南摘譯如下供大家參考。

一、介紹

肝硬化患者最常見的失代償表現是腹水,見于50%以上的患者。代償期肝硬化患者腹水發生率為每年5%～10%,一旦出現腹水,5年病死率將增加至50%左右。腹水的出現,使患者容易發生細菌感染和HRS,導致病死率進一步增加。HRS發生在失代償期肝硬化自然史的后期,1年發病率為18%,5年發病率為39%。出現HRS后,中位生存期降至3個月左右。

肝硬化患者腹水發生是基于兩個主要的病理生理事件:門靜脈高壓以及鈉和水潴留。門靜脈壓力升高誘導內皮一氧化氮合成酶產生一氧化氮(nitric oxide,NO),促進脾動脈血管擴張。門靜脈側支循環將血管擴張因子(如NO)分流到體循環中,導致外周血管擴張、有效循環血量減少和動脈充盈不足。有效循環血容量減少導致腎血流量減少,引起腎素～血管緊張素～醛固酮系統、交感神經系統和血管阻力系統的激活。最終導致液體積聚,形成腹水和下肢水腫。腎臟灌注的減少是HRS發展的主要機制。

二、腹水患者的評估

腹水管理的一個重要方面是確定腹水的病因。雖然最常見的原因是門脈高壓,但也需要排除其他原因,如結核病、惡性腫瘤、腎衰竭、心功能衰竭和胰腺疾病。腹水可分為1級、2級和3級。1級或輕度腹水只能通過超聲檢測,2級或中度腹水可通過移動性濁音來確定,3級或張力性腹水的特點是出現液波震顫。

腹水的實驗室分析對于確定新發腹水患者的病因至關重要。腹水蛋白和血清腹水白蛋白梯度(serum ascites albumin gradient,SAAG)是區分門靜脈高壓性腹水和非門靜脈高壓性腹水的首選檢查。一般來說,肝硬化患者的腹水蛋白較低(<2.5 g/dL),血清腹水白蛋白梯度(SAAG)升高。門靜脈高壓性腹水的SAAG值≥1.1 g/ dL,其診斷準確率高達97%。心力衰竭和早期Budd～Chiari綜合征患者也有高SAAG腹水(≥1.1 g/ dL),但是腹水蛋白高(>2.5 g/ dL)。腹水中性粒細胞計數>250個/mm3,表明存在SBP。對于疑似SBP的患者,應將腹水培養液裝入血培養瓶中(約10 mL腹水)。其他檢查如腹水pH值、淀粉酶、葡萄糖、膽紅素和乳酸脫氫酶不是常規推薦,應根據具體情況而定。對于出現3級張力性腹水或呼吸困難的患者,應進行治療性腹腔穿刺以緩解癥狀?；旌闲透顾侵竿瑫r存在肝硬化和其他病因,通常與腹膜疾病有關,如腹膜結核或腹膜癌變。大約5%的肝硬化患者存在混合型腹水。懷疑有惡性腹水的患者應進行腹水細胞學檢查。腹水中的低腺苷脫氨酶(adenosine deaminase,ADA)(<40 IU/L)可以排除腹膜結核,其接受者操作特征曲線下面積為0.98。最近的一項研究表明,在診斷混合型腹水時,腹水膽固醇>45 mg/dL的診斷價值高于SAAG。

推薦意見：

1．建議對所有有以下情況的患者進行診斷性腹腔穿刺(A1):新發的2～3級腹水;腹水進行性加重或出現任何肝硬化主要并發癥,包括慢加急性肝衰竭(ACLF);臨床懷疑有SBP;臨床懷疑腹水是由非門靜脈高壓引起的。

2．對首次出現腹水的患者進行初步實驗室評估應包括腹水總蛋白、白蛋白、SAAG和中性粒細胞計數。對于復發性腹水患者,應常規進行腹水中性粒細胞計數,而其他檢查則應根據具體情況而定(A1)。

3．對于懷疑有SBP的患者,應在血培養瓶中接種至少10 mL腹水,最好在進行抗生素治療前接種(A1)。

4．在結核病高發地區,可考慮將腹水ADA作為一項初步檢查(C1)。

三、門脈高壓性腹水的管理

門脈高壓性腹水的管理包括一般管理、限制飲食鹽分攝入、利尿劑的使用和監測、大量穿刺放液(Large volume paracentesis,LVP)。

(一)一般管理 肝硬化腹水患者通常存在有效循環血量下降,所有加重血液動力學異常的藥物都不應該用于門靜脈高壓性腹水的患者,包括非甾體抗炎藥(NSAIDs)、ACE抑制劑或ARBs。此外,應避免使用包括氨基糖苷類抗生素在內的腎毒性藥物。肝硬化和腹水患者RAAS的激活對于維持腎臟灌注至關重要,卡托普利導致肝硬化患者(有腹水和無腹水)的GFR明顯下降,腹水患者的尿鈉明顯減少。臺灣的一項大型隊列研究表明,接受ACE抑制劑/ARBs治療的肝硬化腹水患者10年內終末期腎病的累積發生率為6.5%。晚期肝硬化腹水患者使用ACE抑制劑或ARBs可能導致低血壓和腎功能障礙。

推薦意見：

5. 肝硬化患者腹水管理中應大力提倡戒酒和病因治療(如慢性病毒性肝炎的抗病毒藥物治療)(A1)。

6. 腹水患者應避免使用NSAIDs、ACEI、ARBs和其他腎毒性藥物(B1)。

7. 對于有高血壓或其他心腦血管疾病適應證的患者,ACEI或ARBs可以謹慎地用于有1～2級腹水的患者(C2)。

(二)限制飲食鹽分攝入

不建議沒有腹水的患者限制鹽分攝入。對于飲食不限鈉鹽攝入的患者,需要更多的利尿劑才能達到與嚴格限鈉的患者相同的腹水控制效果。嚴格限鈉(<10 mmol/d)會導致低鈉血癥和利尿劑使用導致的腎功能障礙的發生率更高。限鈉飲食可導致每日熱量攝入減少20%。

推薦意見：

8. 對于肝硬化和腹水患者,建議適度限鈉(80～120 mmol/d,相當于每天2～3 g鈉或5～6.5 g食鹽)(B1)。

9. 應避免極端限制鈉攝入(<40 mmol/d),因可能同時導致熱量攝入減少(B1)。

(三)利尿劑 僅僅通過限制飲食鹽分攝入,只能解決10%患者腹水的問題,大多數患者仍需要使用利尿劑。在腹水患者長期治療中,首選醛固酮拮抗劑和襻利尿劑的組合。研究表明,聯合治療比序貫治療能更快地控制腹水,同時聯合治療在緩解腹水、降低高鉀血癥和治療有效性方面均優于序貫治療。雖然建議螺內酯的劑量從100 mg開始逐漸增加到400 mg,呋塞米的劑量從40 mg開始逐漸增加到160 mg,但對于新發腹水的亞洲患者來說,從低劑量(50 mg螺內酯和20 mg呋塞米)開始可能是合理的。利尿劑通常在早晨以單次劑量給藥,以最大限度地提高依從性和減少夜尿的發生。

對于沒有下肢水腫的患者,每天體質量下降不超過0.5 kg;而存在下肢水腫的患者,每天體質量下降不超過1 kg。如果體質量下降過快,就有可能出現低血容量、腎功能衰竭和低鈉血癥。應教育患者在治療開始后幾周內需要每天監測體質量,并需要經常進行生化檢查。腹水消退后應盡快將利尿劑減至最低劑量,以保持患者無腹水狀態。

大約有19%～33%的患者可因利尿劑治療而發生不良事件。常見的不良反應包括低鉀血癥、高鉀血癥、低鈉血癥、腎功能障礙或肝性腦病。肌肉痙攣在晚期肝硬化中很常見,使用利尿劑往往會加重這種情況。最近的研究表明,使用巴氯芬、甲氧芐啶和牛磺酸,可以使肌肉痙攣得到改善。另外有證據表明白,蛋白對治療肌肉痙攣有一些好處。

推薦意見：

10．出現3級腹水的患者應該每天使用螺內酯(100 mg)和呋塞米(40 mg)聯合治療(A1)。

11．對于首次出現中度腹水的患者,可以每日單獨使用螺內酯或聯合使用螺內酯和呋塞米(A1)進行治療。可以使用較低的起始劑量,即50 mg的螺內酯和20 mg的呋塞米,以減少不良反應(C2)。

12．利尿劑劑量應逐漸增加,每隔3天調整一次,直到腹水得到有效控制或達到最大耐受劑量(不超過160 mg呋塞米或400 mg螺內酯)(A1)。

13．對單獨使用螺內酯沒有反應的患者,應使用螺內酯和呋塞米聯合治療(C1)。

14．單獨使用螺內酯出現高鉀血癥的患者,應使用螺內酯和呋塞米(A1)聯合治療。

15．對于3級腹水或對呋塞米反應不佳的患者,可使用托拉塞米(如有)代替呋塞米;但是證據有限(C2)。

16．一旦腹水得到控制,利尿劑應減至盡可能小的劑量(C1)。

17．如果患者出現如下并發癥,應暫停使用利尿劑(C1):急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)、血清鈉<125 mmol/L,血鉀<3 mmol/L或>6 mmol/L,明顯的肝性腦病,自發性腹膜炎,出現令人虛弱無力的肌肉痙攣。

(四)大容量穿刺放液(large volume paracentesis ,LVP) LVP(清除大于5 L的腹水)被認為是治療張力性腹水的首選治療方法。接受LVP的患者,需要輸注白蛋白(按照每升腹水補充6～8 g/L計算)預防腹腔穿刺相關的循環功能紊亂(paracentesis induced circulatory dysfunction, PICD)。建議20%白蛋白輸注速度為2 mL/min,其中一半的劑量在穿刺后立即輸注,另外一半劑量在穿刺后6 h輸注。一旦通過LVP降低了腹腔內壓力,患者就應該開始使用利尿劑,以減少頻繁穿刺。一項系統綜述報告了高達2.7%的患者在穿刺后發生出血事件。與穿刺相關的出血性并發癥高危因素包括腎功能衰竭和嚴重的肝功能障礙,其特點是MELD和CTP評分高。腹腔穿刺后,有高達2.3%的患者會出現腹水滲漏。一旦發生漏液,應讓患者在對側臥位2 h,以盡可能保持穿刺部位干燥。

推薦意見：

18．大容量穿刺放液是3級腹水患者的首選治療方法(A1)。

19．LVP應盡可能在超聲引導下進行,以減少不良事件的風險(C2)。

20．在進行LVP時,應靜脈補充白蛋白(按照每升腹水補充6～8 g/L計算)補充容量(A1)。白蛋白應緩慢輸注,最好至少持續4 h(C2)。

21．在LVP之后,應以盡可能低的劑量繼續使用利尿劑,以防止腹水的重新積累(A1)。

四、自發性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis ,SBP) SBP是肝硬化患者最常見的細菌感染。亞洲患者中,社區獲得性細菌感染占56%,衛生保健機構相關感染(過去90 d內接觸過醫療機構)占24%,院內感染占20%。常見的SBP的臨床特征包括:全身炎癥反應綜合征;腹痛、腹部壓痛、嘔吐或腹瀉等腹膜炎的癥狀和/或體征;肝硬化急性失代償或ACLF。迅速診斷SBP是至關重要,診斷每延遲1 h患者院內死亡率就會增加約3.3%。對于出血性腹水患者(定義為腹水紅細胞計數>10 000/mm3)應從腹水中性粒細胞計數中減去每250個紅細胞的1個中性粒細胞。有高達60%的腹水培養結果是陰性的。有不足5%的肝硬化患者存在真菌性腹膜炎,最常見的病原是念珠菌屬(白色念珠菌、克魯斯念珠菌和格拉布拉特念珠菌)、新型隱球菌和曲霉菌。大約5%的肝硬化患者可能會發生繼發性腹膜炎。這些患者通常表現為腹部局部癥狀或體征、腹水中性粒細胞計數升高、腹水蛋白升高(> 1 g/dL)和腹水LDH濃度升高(>225 mU/mL)、腹水葡萄糖低(< 50 mg/dL)和腹水培養存在多種細菌。

SBP患者必須盡早開始經驗性抗生素治療。最常見的分離生物體是革蘭氏陰性菌(大腸桿菌、肺炎克雷伯菌),其次是革蘭氏陽性菌(金黃色葡萄球菌、糞腸球菌和屎腸球菌)。頭孢噻肟因其能達到較高的腹水濃度,并且可覆蓋95%以上從腹水中分離出來的病原體,最初被廣泛用于治療SBP。多重耐藥菌(multidrug resistant , MDR)感染的風險因素包括在過去3個月內在醫療保健機構內使用過抗生素和居住在亞洲。在抗生素治療48 h后,建議當患者存在持續的臨床癥狀或體征、器官衰竭或有MDR/院內獲得性感染風險的患者重復進行診斷性穿刺。在革蘭氏陽性菌感染的SBP高發地區,可以經驗性使用萬古霉素聯合哌拉西林/他唑巴坦或美羅培南進行治療。當萬古霉素耐藥腸球菌(vancomycin resistance Enterococci,VRE)高發時,應考慮使用達托霉素、替加環素或利奈唑胺治療。然而利奈唑胺可導致血小板減少,且晚期肝病患者替加環素需要調整劑量。因此,達托霉素是治療VRE的首選方式。盡管替考拉寧對VRE也有效,但因其無法在腹水中無法達到有效治療濃度,不推薦使用。

由于SBP有很高的復發率和死亡率,有SBP風險的患者必須接受預防性抗生素治療。一項具有里程碑意義的研究表明,對于腹水蛋白低且有嚴重肝病[CTP≥9且血清膽紅素≥3 mg/dL(51.3 μmol/L)]或腎功能不全[血清肌酐≥1.2 mg/dL(106.1 μmol/L ), BUN≥25 mg/dL, 或血清鈉≤130 mEq/L]的患者,諾氟沙星可顯著降低首次SBP發作。近期的一項針對262例患者的隨機試驗中,使用利福昔明的SBP復發率只有3.88%,而使用諾氟沙星則為14.13%。使用利福昔明還與較低的死亡率有關。

推薦意見：

22．當腹水中性粒細胞計數>250/mm3(B1)時,可診斷為SBP。

23．診斷SBP時不需要進行腹水培養,但在指導抗生素治療方面是必不可少的。應該在最初的診斷性腹腔穿刺時留取標本(B1)。

24．對疑似SBP的患者,在開始抗生素治療前也應進行血培養(B1)。

25．存在細菌性腹水和癥狀提示存在SBP的患者,應接受抗生素治療(B1)。

26． 對于沒有任何癥狀的細菌性腹水患者,在收到微生物培養報告時應重復進行腹水化驗。如果腹水培養持續陽性或腹水中性粒細胞計數>250/mm3 ,患者應接受抗生素治療(C1)。

27．當患者腹水培養中出現多菌種生長、腹水LDH濃度高、腹水蛋白濃度高、腹水葡萄糖低或對治療療效不佳時,應懷疑繼發性細菌性腹膜炎(B1)。

28．診斷SBP后,應盡快開始使用經驗性抗生素(B1)。

29．經驗性抗生素治療應基于評估是否為社區獲得性感染、衛生保健機構相關感染還是院內感染,同時應考慮當地抗生素耐藥模式和感染的嚴重程度(A1)。

30．對于社區獲得性SBP,三代頭孢類藥物是首選藥物(A1)。然而,有些MDR高發地區的患者可能需要使用哌拉西林/他唑巴坦或碳青霉烯類藥物進行治療(B1)。

31．對于衛生保健機構相關的或院內感染的SBP,在抗生素耐藥性低的地區首選哌拉西林/他唑巴坦,而在抗生素耐藥性高的地區則首選碳青霉烯類藥物(A1)。

32．在革蘭氏陽性菌感染高發地區,如果VRE發生率低,應加用萬古霉素。在VRE風險增加的地區,應加用達托霉素(A1)。

33．應根據腹水培養結果來指導抗生素治療。應根據培養報告盡早停用抗生素(B1)。

34．臨床上沒有改善,或有MDR病原體感染風險的患者,應在開始經驗性抗生素治療48 h后重復進行診斷性穿刺。此外,對于中性粒細胞計數較基線下降少于25%的患者,應升級抗生素(C2)。

35．SBP的抗生素治療時間應至少為5～7 d(C1)。

36．對于有AKI高風險的SBP患者[血清總膽紅素>4 mg/dL (68.4 μmol/L) 和/或血清肌酐>1 mg/dL (88.4 μmol/L)],建議靜脈輸注白蛋白(A1);然而,根據專家共識,所有SBP患者都可以考慮使用白蛋白(C2)。

37．白蛋白的劑量:第1天在診斷后的6 h內應該是1.5 g/kg,第3天是1 g/kg(B1)。雖然證據有限,但也可以使用更低的劑量(C1)。

38．出現靜脈曲張出血的肝硬化患者應接受預防SBP治療(A1)。目前廣泛使用的是頭孢曲松或頭孢噻肟靜脈輸注,但抗生素的選擇應以當地數據為指導(C1)。

39．肝硬化和低腹水蛋白(< 1.5 g/L)的患者是SBP的高危人群(A1)。在這一人群中,有嚴重肝病[CTP≥9和血清膽紅素≥3 mg/dL(51.3 μmol/L)]或腎功能障礙[血清肌酐≥1.2 mg/dL ( 106.1 μmol/L ) 、BUN≥25 mg/dL或血清 Na≤130 mEq/L]的患者應接受抗生素作為SBP一級預防(C1)。

40．SBP痊愈的患者應長期口服諾氟沙星、環丙沙星或復方新諾明(C1)進行預防SBP治療。

41．雖然利福昔明作為預防措施很有前途,但在推薦其作為SBP預防措施之前還需要更多的證據(C2)。

42．發生SBP并已痊愈的患者應考慮進行肝移植(B1)。

五、難治性腹水

難治性腹水(refractory ascites ,RA)是指腹水經治療后不能消退或藥物治療不能預防腹水早期復發,包括利尿劑抵抗性腹水(限制鈉的攝入和應用最大劑量的利尿劑治療無效的腹水)和利尿劑難治性腹水(因為利尿劑導致的并發癥妨礙了有效劑量的使用)。大約5%～10%的肝硬化患者會出現RA并導致生存率明顯下降,應考慮進行肝移植。

在利尿劑使用達到最大劑量時,進一步增加劑量不會增加利尿效果和消退腹水。因此,對于有利尿劑抗性的腹水患者,應該停止使用利尿劑,以減少并發癥的風險。重復的LVP在存活率方面與使用利尿劑相當,但在腎功能損害、電解質失衡和血液動力學穩定性方面具有良好的安全性。穿刺術誘發的循環功能障礙(paracentesis induced circulatory dysfunction,PICD)被定義為“腹腔穿刺后第6天,血漿腎素活性增加>基線的50%,達到絕對值大于4 ng/(mL·h)”。血管收縮劑如特利加壓素、去甲腎上腺素和米多君也被用于預防PICD。一項薈萃分析表明,白蛋白比其他血漿擴張劑和血管收縮劑更有優勢。然而,在ACLF患者中,即使是適量的腹腔穿刺(<5 L)也與PICD風險的增加有關,應該給予靜脈注射白蛋白以降低風險。

TIPS在門靜脈和肝靜脈之間建立一個人工連接,導致門靜脈系統減壓,降低門靜脈壓力。大約80%的患者的腹水會在4～6個月內慢慢消失。盡管TIPS支架通暢,但12個月后仍有持續腹水的患者應接受LT評估。此外,晚期肝硬化患者(MELD>18或CTP>12),在這些患者中TIPS是禁忌的,應考慮進行LT。

血管收縮劑已被廣泛研究用于RA。在一項針對26例患者的多中心研究中,將特利加壓素加入到白蛋白和利尿劑的組合中,可獲得更好的腹水控制和利尿效果。在為RA患者常規使用米多君之前,還需要進一步的隨機對照試驗。最近進行的一項中國多中心雙盲隨機對照臨床試驗表明,托伐普坦在控制對常規利尿劑反應不足的肝硬化腹水方面具有優越的療效。

推薦意見：

43．對于難治性腹水,應根據ICA最新的推薦意見來判斷是否存在AKI(C1)。

44．RA患者應繼續限制飲食鹽分攝入(5～6.5 g/d),以減少腹水積聚的速度(C1)。

45．RA患者應暫停使用利尿劑。在利尿劑難治性腹水患者中,在利尿劑誘導的并發癥糾正后,可以從較低劑量開始使用利尿劑(C1)。

46．重復的LVP是RA的一線治療方法(A1)。

47．在LVP(>5 L腹水)之后開始輸注白蛋白(按照每升腹水補充6～8 g/L計算)以預防PICD(A1)。

48．接受適度穿刺放液的ACLF患者應按每升腹水6～8 g/L的速度輸注白蛋白(B1)。

49．RA患者可考慮長期輸注白蛋白;但證據有限(C2)。mm

50．TIPS可被考慮用于治療RA患者,可作為肝移植的橋梁,或用于符合移植條件的患者(A1)。

51．TIPS支架的直徑最好小于10 mm,以減少TIPS后HE的發生率(A1)。

52．在TIPS之后,應繼續適度限制鈉攝入和使用利尿劑,直到腹水消失(B1)。

53．如果TIPS后腹水復發,應考慮支架血栓或狹窄(B1)。

54．所有RA患者都應考慮進行肝移植治療(A1)。

55．米多君可用于RA患者,對低MAP的患者可能特別有益(B1)。

56．米多君應以5 mg的劑量開始,每天三次,并根據平均動脈壓滴定劑量(C1)。

57．由于缺乏數據,不能推薦門診使用特利加壓素來控制腹水(C1)。

58．與標準利尿劑相比,小劑量托伐普坦可用于臨床試驗中的難治性腹水,可改善腹水控制,并降低不良事件。(B2)

六、低鈉血癥

肝硬化患者的低鈉癥是指血清鈉水平<135 mmol/L,分為輕度(126～135 mmol/L)、中度(120～125 mmol/L)和重度(<120 mmol/L),其發病率分別約為49%、22%和6%。低鈉血癥的臨床癥狀包括惡心、頭疼、共濟失調、嗜睡、肌肉痙攣、頭暈等,很少有癲癇發作。肝硬化患者高血容量低鈉血癥的管理,包括停止使用利尿劑、限制輸液、白蛋白、血管加壓素受體拮抗劑(Vaptans)以及高滲鹽水(很少使用)。

對于稀釋性低鈉血癥的患者,通常會限制液體(1～1.5 L/d)以維持液體負平衡。建議有癥狀或嚴重低鈉血癥的患者限制液體,而輕度、無癥狀的低鈉血癥患者不需要限制液體。長期輸注白蛋白與較低的低鈉血癥發生率有關。Cárdenas等對SALT-1和SALT-2試驗的亞組分析表明,使用托伐普坦(tolvaptan)長達30 d后,血清鈉水平和患者報告的健康狀況都得到了改善,而且沒有發生明顯的不良事件。由于擔心V1A受體的抑制會導致脾臟血管擴張和靜脈曲張出血的風險增加,限制了其使用。在肝硬化患者中使用伐普坦的另一個關注點是美國食品和藥物管理局發布的關于有基礎肝病患者使用托伐普坦超過30 d的藥物安全通報。該通報是對1 400例常染色體顯性多囊腎病患者的研究結果,其中3例患者服用120 mg/d的托伐普坦后,AST/ALT和膽紅素水平明顯升高。因此,肝硬化患者可以安全地短期(少于30 d)使用較低劑量的托伐普坦。

高滲鹽水應限于有嚴重癥狀的低鈉血癥患者,即伴有癲癇發作、昏迷,或心肺衰竭或預計在幾天內進行肝臟移植的患者。對于快速補鈉應保持謹慎,因為這容易導致大腦皮層髓鞘溶解癥,并且應保持每天鈉鹽增加量少于8 mEq/L的目標。

推薦意見：

60．低鈉血癥(血清Na <135 mEq/L)與肝硬化患者的發病率和死亡率增加有關(A1)。

61．雖然大多數肝硬化患者有高血容量性低鈉血癥,但也應評估低血容量性和等血容量性低鈉血癥,包括評估甲狀腺功能和腎上腺功能 (B1)。

62．對于發生中度～重度或有癥狀的低鈉血癥的患者應停止使用利尿劑(C1)。

63．建議中度～重度或有癥狀的低鈉血癥患者將自由水攝入量限制在< 1 L/d,以防止血清Na水平進一步下降(C1)。

64．靜脈注射白蛋白可用于改善血清鈉水平;但目前尚缺乏高質量的證據支持(C1)。

65．托伐普坦應嚴格限定用于沒有腎功能衰竭的高血容量或等血容量的低鈉血癥患者(B1)。

66．高滲鹽水的短期治療可用于有癥狀或嚴重低鈉血癥的患者,或計劃即將進行LT的患者(C2)。

七、肝性胸水

肝性胸水(hepatic hydrothorax,HH)是指門脈高壓癥患者在沒有任何肺部、心臟或者胸膜疾病的情況下出現的胸腔積液。HH主要是吸氣時胸腔內負壓通過缺損隔膜將腹膜腔中腹水抽取至胸膜腔所致。肝硬化中HH的患病率為4%～12%,通常是右側。17%的患者可出現單側左側積液,而雙側HH則見于約10%的患者,少數患者(約9%)可出現無臨床腹水的胸腔積液。肝硬化患者發生HH后,生存期減少到8～12個月。HH 患者血清～胸膜白蛋白梯度(serum to pleural albumin gradient,SPAG )>1.1 g/dL,而繼發于感染、心衰的胸腔積液、惡性腫瘤或胰腺炎患者的SPAG≤1.1 g/dL。

治療HH的初始原則與治療腹水的原則相似。一線治療是限制鹽分攝入和利尿劑。因為存在出血、感染和氣胸等并發癥,不鼓勵使用重復胸腔穿刺治療HH。TIPS是治療難治性HH的一種有效方式,最近對6項研究的薈萃分析表明,完全反應為55.8%,部分反應為17.6%。晚期肝功能不全(CTP≥10,MELD>15)、肌酐升高的患者和TIPS后無反應的患者生存率降低,應考慮進行肝移植治療。

推薦意見：

67．HH的一線治療包括限鈉和利尿劑(C1)。

68．對于新發胸腔積液、孤立的左側胸腔積液、無腹水的胸腔積液或因急性失代償或感染癥狀和體征入院的患者,應進行診斷性胸腔穿刺(C1)。

69．對有呼吸困難的患者應進行治療性胸腔穿刺(C1)。

70．對于不適合做TIPS或LT的患者,可根據具體情況選擇留置胸腔引流管、化學胸膜剝離術、視頻輔助胸腔鏡手術(video-assisted thoracoscopic surgery,VATS)或胸腔靜脈分流術(C2)。

71．在沒有其他禁忌證的情況下,應考慮使用TIPS(B1)。

72．肝移植是難治性肝性胸水患者的可選治療方式(A1)。

八、肝腎綜合征(hepatorenal syndrome,HRS)

失代償期肝硬化和腹水患者容易發生急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)。住院患者中AKI的發生率在27%～53%之間。AKI發生與患者30 d死亡率增高(29%～44%)。腎前性AKI和急性腎小管壞死(acute tubular necrosis,ATN)是肝硬化患者AKI的主要原因。腎臟前期AKI可能是由于低血容量或HRS-AKI造成。敗血癥、低血容量休克或使用腎毒性藥物可導致ATN。其他腎臟原因如腎小球病和膽汁淤積性腎病較為少見,但仍應考慮。一旦診斷為AKI,應根據嚴重程度將患者分為1期[血清肌酐上升≥0.3 mg/dL(26.53 μmol/L)或比基線上升1.5～2倍]、2期(血清肌酐比基線上升2～3倍)或3期(血清肌酐比基線上升>3倍或肌酐>4 mg/dL或開始腎臟替代治療)。

HRS的管理包括停止使用利尿劑和任何腎毒性藥物、白蛋白擴容、血管收縮劑(如特利加壓素、去甲腎上腺素和米多君)。特利加壓素通常是HRS患者的一線藥物。它是一種非選擇性的血管加壓素受體激動劑,可增加腎臟灌注壓。特利加壓素可使35%～80%的HRS發生逆轉。與特利加壓素有關的不良事件包括腹痛、腹瀉、腸系膜缺血、心律失常、心動過緩、心肌缺血、低鈉血癥、發紺或皮膚壞死。去甲腎上腺素也被用于治療HRS,其起始劑量為0.5 mg/h,目標是使平均動脈壓(MAP)升高10 mmHg或在4 h內尿量增加>200 mL,劑量以0.5 mg/h的速度遞增,每4小時一次,最高為3 mg/h。

有研究評估了TIPS對HRS治療的作用。結果表明,TIPS組的血清肌酐明顯降低,接受TIPS治療的HRS-2患者比HRS-1患者的生存率更高。HRS患者開始接受腎臟替代治療的最佳時機尚不清楚,符合標準透析指征(液體超負荷、嚴重酸中毒、高鉀血癥、尿毒癥)的患者應接受腎臟替代治療。

推薦意見：

73．AKI的診斷基于48 h內血清肌酐上升≥0.3 mg/dL(26.5 μmol/L)或前7 d內血清肌酐較基線(3個月內最后一次門診血清肌酐)增加≥50%,和/或尿量減少至≤0.5 mL/(kg·h),持續≥6 h(B1)。

74．所有患者AKI嚴重程度分期應根據更新的KDIGO標準進行判定(B1)。

75．一旦診斷為AKI,應評估其原因,并盡快制定具體措施以防止AKI的進展(B1)。

76．尿液中的生物標志物可能有助于區分HRS和ATN,但目前這些測試僅限于研究中心(B2)。

77．HRS的診斷應基于修訂的ICA標準(B1)。

78．處理肝硬化患者AKI的第一步是停止使用腎毒性藥物(包括利尿劑、β受體阻滯劑等)和容量補充(B1)。

79．對于AKI和血清肌酐>1.5 mg/dL(132.6 μmol/L)的患者,應使用白蛋白進行容量補充(A1)。

80．對于血清肌酐<1.5 mg/dL(132.6 μmol/L)的AKI,可根據具體情況考慮用白蛋白進行容量補充(C2)。

81．所有HRS-AKI患者都應考慮使用血管收縮劑和靜脈注射白蛋白治療(A1)。

82．血管收縮劑的選擇是靜脈注射特利加壓素,應采取連續輸液的方式,起始劑量每天2 mg,最大劑量為12 mg/d,直到AKI緩解(或最長持續時間14 d)。也可以使用脈沖劑量,但與不良事件的風險增加有關(A1)。

83．對于ACLF和HRS-AKI患者,特利加壓素優于去甲腎上腺素,應作為首選(B1)。

84．對于不存在ACLF的患者,去甲腎上腺素與特利加壓素一樣有效。然而,使用去甲腎上腺素需要中心靜脈通路和ICU監測(C)。

85．去甲腎上腺素可用于對特利加壓素治療不耐受或不適合的患者(B1)。

86．米多君和奧曲肽的組合療效低于特利加壓素和去甲腎上腺素。在無法使用優選治療方案時,可以考慮使用這種組合進行治療(B1)。

87．HRS復發的患者可使用血管收縮劑進行再治療(B1)。

88．目前沒有足夠的證據來推薦使用TIPS治療HRS-AKI(C2)。

89．沒有足夠的證據表明AKI患者應及早進行腎臟替代治療,應根據標準的適應證來決定是否啟動腎臟替代治療(C2)。

90．對于發生HRS-AKI的患者,LT是可以考慮的治療方法(A1)。

九、β受體阻滯劑在腹水中的使用

在肝硬化患者中長期使用非選擇性β受體阻滯劑(non-selective beta blockers,NSBBs)已被證明可以防止失代償,主要是減少了腹水的形成。然而,一旦出現腹水,NSBBs的安全性就受到了質疑。丹麥一項對3 500多例肝硬化和腹水患者的登記表明,接受普萘洛爾>160 mg/d的患者死亡率更高。同樣,卡維地洛>25 mg/d與難治性腹水患者的不良后果有關。此外,難治性腹水和心功能減退的患者(以左心室搏出量指數<64.1 mL/m2),如果用NSBB治療,等待名單上的死亡率更高。因此,因β受體阻滯劑可降低腹水和SBP的首發風險,對發生腹水的患者不應限制其使用。然而,如果患者出現低血壓或AKI,應考慮暫時停用β受體阻斷劑。

推薦意見：

91．難治性腹水、SBP或ACLF不是NSBBs的禁忌證。然而,應避免使用大劑量的NSBBs(普萘洛爾>160 mg/d或納多洛爾>80 mg/d)(B1)。

92．對于收縮壓<90 mmHg,血清鈉<130 mEq/L或AKI的嚴重循環功能障礙患者,應暫停使用NSBBs(B1)。

十、未來研究方向

隨著代謝相關性脂肪性肝病(Metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)導致的肝硬化發病率的上升,一個常見的難題是使用ACEI和ARB的患者,雖然這些藥物可以降低GFR,但它們也會改善纖維化。因此,迫切需要進行研究來確定哪些患者可獲益。另一個證據有限的領域是亞洲人群中利尿劑和白蛋白的最佳劑量。需要在亞洲人群中進行高質量的試驗,以找到白蛋白治療的最佳/最小劑量、頻率和持續時間,用于預防LVP、SBP和HRS后的PICD,并確定其在敗血癥、難治性腹水、肝性胸水、CKD、肝硬化心肌病和ACLF患者中的作用。隨著MDR病菌的增加,諾氟沙星與其他抗生素在SBP一級和二級預防中的應用需要進一步研究。另外,鈉-葡萄糖協同轉運體2(SGLT2)抑制劑通常用于治療2型糖尿病患者的高血糖癥,其對于腹水療效如何需要進一步研究。目前沒有證據表明白蛋白和血管收縮劑在1a期HRS-AKI患者中的作用。TIPS對于HRS-AKI和肝性胸水的作用需要進一步評估。以上問題均需要進一步研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。