阿爾茨海默病的藥物治療

孔朝紅

老年癡呆癥是影響記憶、思維、行為和情感的退行性腦綜合征的集體名稱，阿爾茨海默病（AD）是老年期癡呆最主要的類型，表現(xiàn)為記憶減退、詞不達意、思維混亂、判斷力下降等腦功能異常和性格行為改變等，嚴(yán)重影響日常生活。年齡越大，患病風(fēng)險越大。數(shù)據(jù)顯示，大多數(shù)散發(fā)性AD患者在65歲以后起病；65歲后，年齡每增加5歲左右，AD患病率增加1倍。在人口老齡化的嚴(yán)峻形勢下，據(jù)預(yù)測，2020年我國AD患者約為900萬，2050年將達到2100萬。

臨床上對AD患者的管理核心仍然是臨床癥狀的改善，使用抗癡呆藥物，可能使患者在較長的一段時期內(nèi)病情穩(wěn)定，有效延緩AD疾病的發(fā)生和發(fā)展，提升老年人生活質(zhì)量，減輕家庭和社會的負擔(dān)。因此，建議AD患者規(guī)律服藥，并進行長期治療，仍然是目前各醫(yī)院最為提倡的主流治療方法。

AD的治療原則

（1）盡早診斷，及時治療，終身管理。

（2）現(xiàn)有的抗AD藥物雖不能逆轉(zhuǎn)疾病，但可以延緩進展，應(yīng)盡可能堅持長期治療。

（3）針對癡呆伴發(fā)的精神行為癥狀，非藥物干預(yù)為首選，抗癡呆治療是基本，必要時可使用精神藥物。但應(yīng)定期評估療效和副作用，避免長期使用。

（4）對照料者的健康教育、心理支持及實際幫助，可以改善阿爾茨海默病患者的生活質(zhì)量。

治療AD的藥物

目前獲批用于改善AD患者認知功能的三類藥物主要為膽堿酯酶抑制劑、谷氨酸受體拮抗劑和重塑腸道菌群平衡藥物。有時還會使用一些其他藥物來控制患者的精神行為癥狀。

1.改善認知功能的藥物

膽堿酯酶抑制劑 通過抑制乙酰膽堿酯酶，提高乙酰膽堿濃度。常用的有多奈哌齊、卡巴拉汀／利斯的明、加蘭他敏。

多奈哌齊可每日單次給藥。常見的副作用是胃腸道癥狀，包括胃部不適、腹瀉、惡心、厭食，發(fā)生率約有20%～30%，較嚴(yán)重的副作用為心動過緩。多奈哌齊的推薦起始劑量是5毫克／天，對藥物較敏感者，初始劑量可為2.5毫克／天，l周后增加至5毫克／天，1個月后劑量可增加至10毫克／天。如果能耐受，盡可能用10毫克／天的劑量，使用期間應(yīng)定期復(fù)查心電圖。多奈哌齊晚間服用可能會出現(xiàn)生動的夢境甚至噩夢，一般白天給藥，以避免睡眠紊亂，如果白天出現(xiàn)明顯胃腸道癥狀（如惡心）時亦可晚上服用。

卡巴拉汀屬氨基甲酸類，能同時抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶。日劑量大于6毫克時，其臨床療效較為肯定，但高劑量治療時不良反應(yīng)也相應(yīng)增多。目前卡巴拉汀的透皮貼劑（利斯的明）已經(jīng)上市，使該藥物使用更加方便。

加蘭他教具有雙重作用機制，同時具有乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制作用和煙堿型膽堿能受體的正性變構(gòu)調(diào)節(jié)作用。理論上，加蘭他敏對煙堿受體的作用可進一步增強AChE的抑制作用。常見不良反應(yīng)為胃腸道癥狀，包括惡心、嘔吐、腹瀉、厭食、體重減輕等，因此應(yīng)與餐食一起服用，以減少惡心的風(fēng)險。推薦起始劑量8毫克／天（4毫克／次，每日2次），4周后可增加到16毫克／天（8毫克／次，每日2次），8周后可達到維持劑量24毫克／天（12毫克／次，每日2次）。加蘭他敏有口服片、注射液和口服緩釋片（國內(nèi)目前沒有）劑型。嚴(yán)重的肝腎功能損害患者不應(yīng)使用加蘭他敏，輕、中度肝腎功能受損的患者最大劑量每日不超過12毫克。

谷氨酸受體拮抗劑美金剛 美金剛作用于大腦中的谷氨酸一谷胺酰胺系統(tǒng)，為具有中等親和力的非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸拮抗劑。用法為初始劑量5毫克，第2周加量至10毫克，第3周加量至15毫克，第4周加量至20毫克，每日1次，口服。對腎功能有損害的患者，美金剛劑量應(yīng)酌減。對中度或中重度的阿爾茨海默病患者，使用1種膽堿酯酶抑制劑和美金剛聯(lián)合治療可以獲得更好的認知、日常生活能力和社會功能，改善精神行為癥狀。

重塑腸道茼群平衡藥物 2019年，國產(chǎn)新藥甘露特鈉膠囊（九期一，代號：GV-971）獲得國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)上市，也是中國原創(chuàng)、國際首個靶向腦-腸軸的全新機制阿爾茨海默病（AD）治療新藥。CV-971是通過理性藥物設(shè)計、借助特定降解技術(shù)，經(jīng)過β-淀粉樣蛋白（Aβ）生物芯片篩選，得到的一個能與Aβ高親和力結(jié)合、具有特定分子骨架的寡糖化合物。其通過與Aβ結(jié)合，抑制Aβ由α螺旋向β折疊的轉(zhuǎn)化，促進寡聚化和纖絲化Aβ的解聚，從而抑制Aβ對神經(jīng)細胞的毒性，發(fā)揮抗AD作用。深入研究發(fā)現(xiàn)，GV-971還可通過重塑腸道菌群平衡，調(diào)節(jié)腸道菌群的代謝產(chǎn)物，降低外周及中樞炎癥，減少腦內(nèi)Aβ沉積，從而改善認知功能。在GV-971的Ⅲ期臨床試驗中，總計納入了1199例輕至中度AD受試者，并隨機分為口服GV-971（900毫克／天）和安慰劑組。治療36周后結(jié)果顯示，CV-971組在改善認知功能（阿爾茨海默病評定量表-認知量表ADAS-Cog）方面顯著優(yōu)于安慰劑組，不良反應(yīng)（經(jīng)研究者判斷與試驗藥物有關(guān)或可能有關(guān)的不良事件）總發(fā)生率為14.6%，與安慰劑組（18.0%）相比無顯著差異，且不良反應(yīng)的程度均為輕度和中度。

2.針對精神行為癥狀的藥物治療

癡呆常常伴隨著行為和精神問題，然而并沒有藥物獲批用于治療AD患者的這類癥狀。雖然有些醫(yī)生會為這類患者開具標(biāo)簽外用藥，但大多數(shù)臨床試驗尚未發(fā)現(xiàn)這些療法對與AD相關(guān)的精神癥狀有明顯改善，因此建議使用非藥物干預(yù)作為初始治療。針對精神行為癥狀的藥物治療包括以下3種。

抗精神病藥 控制嚴(yán)重幻覺、妄想和興奮沖動，應(yīng)遵循“小劑量起始，根據(jù)治療效果及不良反應(yīng)緩慢增量，癥狀控制后緩慢減量至停藥”的原則，常用的藥物有利培酮、奧氮平、喹硫平等。

抗抑郁藥 治療抑郁和焦慮，常用的藥物有曲唑酮、舍曲林、西酞普蘭、米氮平等。

心境穩(wěn)定劑 可緩解沖動和激越行為，常用藥物有丙戊酸鈉等。

對使用藥物治療行為和精神癥狀的患者，應(yīng)每3～6個月評估一次，以確定藥物是否確實有效減輕了患者的相應(yīng)癥狀。如果癥狀沒有減輕，則應(yīng)當(dāng)開始嘗試停藥，并認真監(jiān)測以確定相應(yīng)癥狀是否發(fā)生變化。與癡呆有關(guān)的行為癥狀可能會隨著停藥而惡化，但低劑量和高劑量的藥物也可能對患者同樣有效。隨著癡呆的進展，患者某個階段的癥狀也可能會減輕。

積極就醫(yī)、有效用藥能夠延緩進展的速度，但是阿爾茨海默病進展到后期可能就會和小孩子一樣。所以在每一次我們筋疲力盡的時候，我們要想想小時候淘氣媽媽是怎么無微不至照顧我們的，要相信精心的照顧和科學(xué)的療養(yǎng)終歸是獲益的。