云南高血壓患者外周血ANP 水平研究

趙曉麗，馬永鑫，錢 凈，朱 丹，楊如風，田 敏，徐躍軒，陽春麗，唐樹榮，黎海生

（昆明醫科大學附屬甘美醫院，昆明市第一人民醫院檢驗科，云南 昆明 650011）

《中國心血管健康與疾病報告2019 概要》[1]表明高血壓的患病率呈逐年上升趨勢，從 2012～2015 年的調查數據顯示，18 歲及以上居民高血壓患病粗率為 27.9%，標準化率為23.2%，并且患病率隨年齡的增加而升高，平均患病年齡逐漸年輕化。心腦血管疾病的發病率和死亡風險與自身的血壓水平之間存在密切的關系，血壓升高會使心血管疾病的患病風險增高，進而造成患者過早死亡。相關研究顯示，如果高血壓能夠得到有效的控制，心血管事件的發生率將顯著降低，但目前我國居民對高血壓疾病的認識還不全面，高血壓疾病的控制率、治療率還很低，如何降低我國心血管病的發生，降壓治療是核心內容和基本策略。

原發性高血壓發病機制復雜，但大多數原發性高血壓患者的病因仍不明確，心鈉肽（atrial natriuretic peptide，ANP）由于利尿和高血壓本身的相關作用而成為明顯的候選者。筆者團隊的前期研究[2]表明NPR-C 基因 A-55C 位點處于基因表達調控區，推測該位點多態性有可能影響 NPR-C的表達，進而影響其對配體ANP 的清除，或影響NPR-C 及其配體結合后的信號通路。國外學者對NPR-C 的配體ANP 的關注度較高，而我國對此方面鮮見報道。

本研究以云南原發性高血壓患者和體檢中心健康者作為研究對象，預探索原發性高血壓患者血清中ANP 水平變化與原發性高血壓發生機制之間的關系，以期為臨床高血壓的發病提供一定的實驗室數據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2019 年6 月至9 月在昆明市第一人民醫院心內科住院診斷為原發性高血壓的患者44 例，設為病例組，另外收集同期昆明市第一人民醫院體檢中心的健康體檢患者44 例，作為健康對照組。

1.2 納入標準

云南漢族的界定：父系，母系三代均為漢族，均居住云南境內。高血壓的診斷標準：參照2019年發布的《中國高血壓防治指南（2018 年修訂版）》，用以下標準篩選：（1）在未使用降壓藥物的情況下，非同日3 次測量血壓，收縮壓≥140 mmHg 和（或）舒張壓≥90 mmHg；患者既往有高血壓史，現正在服用降壓藥物，血壓低于140/90 mmHg，仍診斷為高血壓；動態血壓監測的高血壓診斷標準為：平均SBP/DBP24h≥130/80 mmHg；白天≥135/85 mmHg；夜間≥120/70 mmHg。家庭血壓監測的高血壓診斷標準為≥135/85 mmHg。高血壓患者年齡選擇：高血壓患者的年齡在40～80歲之間。研究對象之間的關系：研究對象個體間無血緣關系。本實驗標本的收集、使用均通過患者和家屬簽字確認同意，并通過醫院倫理審查委員會批準。

1.3 排除標準

（1）臨床資料不全者；（2）研究對象的民族界定不清或基本特征指標信息不清者；（3）觀察指標檢測失敗者；（4）有臨床或實驗室信息提示為繼發性高血壓可能者；（5）患有影響檢測結果的疾病。

1.4 研究方法與試劑

研究對象的觀察指標：年齡、性別、體重、身高、BMI、心鈉肽（ANP）、收縮壓（Systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（Diastolic blood pressure，DBP）。ELISA 法檢測血清中ANP 的水平。主要試劑Artrial Natruireitc Peptide 購自Biovision 公司。

1.5 統計學處理

使用SPSS Statistics 17.0 統計學軟件對數據進行統計分析。ANP 水平的數據呈偏態分布，采用四分位間距表示研究對象血清ANP 濃度水平，使用秩和檢驗分析2 組間差異的統計學意義。以高血壓病發生與否為因變量，以血清ANP 為自變量進行Logistic 回歸分析。SBP 和DBP 的數據呈正態分布，分別采用t-檢驗分析2 組間差異的統計學意義，最后采用person 相關性分析ANP 與SBP/DBP 之間的統計學意義。

2 結果

2.1 ANP 濃度水平檢測標準曲線

標準曲線根據標準品濃度繪制，見圖1。

圖1 血清 ANP 標準曲線Fig.1 Standard curve of serum ANP

2.2 研究對象年齡、性別、體重、身高、BMI 分析結果

病例組與對照組年齡、性別、體重、身高、BMI 統計學沒有意義（P＞ 0.05），2 組之間有可比性，結果見表1。

表1 研究對象年齡、性別、體重、身高、BMI 分析結果（）Tab.1 Results of age，sex，weight，height，and BMI of the study subjects（）

表1 研究對象年齡、性別、體重、身高、BMI 分析結果（）Tab.1 Results of age，sex，weight，height，and BMI of the study subjects（）

2.3 SBP、DBP 及ANP 濃度水平

病例組與對照組SBP、DBP 統計學有顯著差異（P＜ 0.05），具有統計學意義；病例組血清ANP 濃度水平低于對照組，z 值為-4.978，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表2。

表2 研究對象SBP、DBP 和ANP 濃度水平（）Tab.2 The concentration of SBP，DBP and ANP of the study subjects（）

表2 研究對象SBP、DBP 和ANP 濃度水平（）Tab.2 The concentration of SBP，DBP and ANP of the study subjects（）

*P ＜ 0.05。

2.4 高血壓病發生因素的logistic 回歸分析

以高血壓病發生與否為因變量，以血清ANP為自變量進行logistic 回歸分析，結果顯示ANP與高血壓偏回歸系數為0.071，P值為0.002（P＜0.05），具有統計學意義。

2.5 ANP 與SBP/DBP 相關性分析

采用person 相關性分析分別對ANP 與SBP/DBP 進行分析，結果顯示ANP 與SBP 的相關系數為-0.374，P值為0.000（P＜ 0.05）；ANP 與DBP的相關系數為-0.331，P值為0.002（P＜ 0.05），都具有統計學意義，但相對于DBP，ANP 與SBP 的相關性更顯著。

3 討論

高血壓是一種常見的慢性疾病，是世界范圍內導致死亡的主要危險因素。根據2019 年發布的《中國高血壓防治指南》[3]1958 年，1979 年，1991 年，2002 年，2012 年和2015 年我國進行的6 次大規模高血壓患病率調查中，報告的高血壓患病率分別為5.1%，7.7%，13.6%，18.8%，25.2%和27.9%，雖然各次研究調查的總人數、診斷標準不完全一致，但是總體來看高血壓的患病率呈現逐年上升的趨勢。目前大量的研究文獻表明，高血壓的發病機制包括遺傳、精神、神經作用、RAAS 系統平衡失調、胰島素抵抗、肥胖等[4]。

近年來，鈉尿肽家族及其受體基因調控的信號通路在心血管疾病的病理生理中發揮的作用越來越來受到廣大學者的關注。ANP 主要由心房產生和分泌，心室肥厚也可以促進心室肌細胞分泌ANP 并且直接釋放到外周血中。據報道[5]ANP 的過度表達能減輕高血壓的發生，LUIS G.MELO 等人的研究[6]表明過表達ANP 的轉基因小鼠相對于其非轉基因對照同窩仔小鼠降壓（25±30）mmHg，而ANP 基因敲除小鼠與野生型對照小鼠相比血壓高（20±30）mmHg，與本次實驗原發性高血壓患者的外周血中的ANP 水平顯著低于正常人的結果相一致。Li 等人的研究[7]表明ANP 水平的升高，可以使原發性高血壓大鼠的血壓降低，此外，段翔等的研究[8]表明高鹽組血液中ANP 基因表達水平（1.82±0.11）明顯高于中鹽組（1.43±0.09），中鹽組血液中ANP 基因表達水平明顯高于低鹽組（0.95±0.08），這也更加證實了ANP 與高血壓之間有聯系。有研究表明[9]ANP 升高后會通過舒張血管、促進腎臟對水和鈉的排泄來使血壓降低。此外ANP 還可以抑制ET 的合成和分泌，拮抗ET 的生物學效應，減弱血管緊張素Ⅱ的升壓作用，從而有效的控制血壓的升高[10]。本次實驗結果顯示ANP 與SBP/DBP 具有相關性，且與DBP 比較，ANP 與SBP 的相關性更顯著。有研究報道[11]收縮壓（SBP）是心血管疾病的重要危險因子，隨著SBP 水平的升高，患者心、腎不良事件發生風險持續增加。由此可推測ANP 可降低SBP值，減少患者患心血管疾病的風險。據Shravya Vinnakota 等[12]的報道，目前已經研究了合成的ANP 應用在高血壓的治療中，并且正在進行著有希望的實驗。

綜上所述，本文得出如下結論：（1）外周血中ANP 濃度水平低與血壓升高密切相關；（2）NPR-C基因配體ANP 參與了原發性高血壓的發病機制；（3）ANP 濃度水平影響著SBP/DBP值的變化，與DBP 比較，ANP 對SBP 的影響更為顯著。

基于以上信息，提示血漿中的ANP 在原發性高血壓的發生、發展中可能發揮著重要的作用，但其確切的機制還有待進一步研究探討。雖然本次實驗研究觀察的指標比較單一，但是也為高血壓的發病機制研究與治療提供了一種新思路。本次初步探究所觀察的標本量較少，還存在著一定的局限性，后期課題組會加大研究標本量進行進一步的探究。