Graves 病合并脛前黏液性水腫采用激素沖擊聯合曲安奈德皮下多點注射治療的臨床效果探討

張榮木 丘博文 李鋮 俞秀華

脛前黏液性水腫是常發生于小腿脛前及足背部的一種皮膚病變,大多是由于Graves 病患者的較多淋巴因子被激活,產生大量粘蛋白所導致［1］。目前,激素沖擊治療是Graves 病合并脛前黏液性水腫的常用方法,雖然能夠改善瘙癢等癥狀,但水腫嚴重的患者并不能完全逆轉。曲安奈德作為一種長效糖皮質激素,通過局部注射的方式能夠有效減輕局部免疫反應,增強細胞膜穩定性,對肥大細胞顆粒及透明質酸的生成發揮抑制作用,減少糖胺聚糖及粘多糖的沉著,降低成纖維細胞、吞噬細胞的浸潤作用,減輕水腫癥狀［2,3］。基于此,本研究對龍巖市第二醫院核醫學科2019 年1 月～2022 年1 月收治的78 例Graves 病合并脛前黏液性水腫患者進行分析,旨在探討將上述兩種治療方式共同應用的效果,報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月～2022 年1 月龍巖市第二醫院核醫學科收治的78 例Graves 病合并脛前黏液性水腫患者,采用隨機摸球法分成觀察組與對照組,各39 例。觀察組男21 例,女18 例；年齡55～70 歲,平均年齡(63.47±4.32)歲；病程3～15 年,平均病程(7.25±2.33)年。對照組男22例,女17例；年齡56～70歲,平均年齡(63.51±4.35)歲；病程3～16 年,平均病程(7.31±2.35)年。兩組患者的一般資料比較,差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。見表1。本研究已上報至院倫理委員會并獲取開展許可,參與研究者及其家屬均對本研究知情同意,并簽署相關文書。

表1 兩組一般資料比較(n,)

注：兩組比較,P＞0.05

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 ①均符合《甲狀腺病學》［4］中關于Graves 病的診斷標準,且合并脛前黏液性水腫；②認知及聽力較好；③均為首次發病；④對本研究知情同意。

1.2.2 排除標準 ①合并慢性蕁麻疹等其他皮膚疾病者；②入院前已使用激素藥物治療者；③對本研究所用藥物過敏者；④患有全身感染性疾病者；⑤免疫功能異常者。

1.3 方法 對照組給予激素沖擊治療,使用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(商品名：甲強龍,Pfizer Manufacturing Belgium NV,國藥準字HJ20170199,規格：500 mg)500 mg 溶入100 ml 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注,1 次/d,連續3 d,中間間隔4 d,再重復操作一次,共滴注射6 次。觀察組在對照組基礎上給予曲安奈德注射液(昆明積大制藥股份有限公司,國藥準字H53021604,規格：1 ml∶40 mg)皮下多點注射治療,取40 mg 曲安奈德注射液與0.5 ml 2%利多卡因混合,對患者脛前水腫結節部位的皮膚進行消毒,將藥物注入此部位,多位點進行皮下注射,根據患者脛前水腫結節大小及癥狀改善情況確定注射次數,最多注射3 次。

1.4 觀察指標及判定標準 比較兩組臨床療效、不良反應發生情況及治療前后免疫功能、炎性因子水平。

1.4.1 臨床療效判定標準［5］顯效：疼痛、瘙癢等癥狀基本消失,脛前水腫問題基本緩解；有效：疼痛、瘙癢等癥狀明顯改善,脛前水腫問題明顯緩解；無效：疼痛、瘙癢等癥狀依舊存在,脛前水腫問題未緩解,甚至加重?？傆行?(顯效+有效)/總例數×100%。

1.4.2 免疫功能及炎性因子水平［6］治療前及治療3 個月后采集患者空腹靜脈血3 ml,以3000 r/min 轉速、10 cm 半徑離心15 min 后取上層清液,使用速率散射比濁法對血清中免疫球蛋白A(Immunoglobulin A,IgA)、免疫球蛋白G(Immunoglobulin G,IgG)、免疫球蛋白M(Immunoglobulin M,IgM)水平進行檢測。炎性因子：白細胞介素-6(Interleukin -6,IL-6)使用酶聯免疫吸附法檢測,C 反應蛋白(C reactive protein,CRP)采用免疫比濁法檢測,降鈣素原(procalcitonin,PCT)采用羅氏公司生產的全自動電化學發光分析儀進行測定,設備型號為COBAS411,檢測方法為電化學發光法。

1.4.3 不良反應 統計治療期間患者不良反應(惡心嘔吐、頭暈、皮疹)發生情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差()表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率92.31%高于對照組的74.36%,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較［n(%)］

2.2 兩組治療前后免疫功能、炎癥因子水平比較 治療前,兩組IgG、IgM、IgA、CRP、PCT 及IL-6 水平比較,差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后,兩組IgG、IgM、IgA、CRP、PCT 及IL-6 水平均低于治療前,且觀察組IgG、IgM、IgA、CRP、PCT 及IL-6 水平低于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后免疫功能、炎癥因子水平比較()

表3 兩組治療前后免疫功能、炎癥因子水平比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

2.3 兩組不良反應發生情況比較 兩組不良反應發生率比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應發生情況比較［n(%)］

3 討論

脛前黏液性水腫亦稱為甲狀腺毒性粘蛋白沉積癥,考慮為Graves 病并發癥的一種類型,其發病率約占Graves 病的 5%,雖然發病率并不高,但是對于患者的影響是較大的。其常與浸潤性突眼同時或先后發生,產生不適的癥狀。Graves 病是一種自身免疫性疾病,目前尚不清楚其發病機制,但是多考慮是由于甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)分泌過多而引發的,并與脛前粘蛋白所造成的相關沉積結果緊密相關,此類粘蛋白物質主要是指硫酸軟骨素以及透明質酸。成纖維細胞則是皮膚內的透明質酸和糖蛋白的主要來源。在此類疾病中,其抗原位點基本與甲狀腺一致,是對脛前以及眼部產生的成纖維細胞在甲狀腺外靶組織作用而來?；疾『蟛粌H會發生代謝系統性癥狀,還容易導致皮膚損害的發生,如脛前黏液性水腫。脛前黏液水腫皮損中存在TSH 受體,TSH 受體轉化成自身抗原,使T 細胞得以激活,進而起到促進成纖維細胞增生的效果,引發其產生大量的糖蛋白以及透明質酸,從而形成黏液水腫。Graves 病合并脛前黏液性水腫常發生于脛前區,以水腫性結節或斑塊為主要表現,根據臨床癥狀可分為3 種類型：①局限型：主要發生在脛前和趾骨部,出現了大小不等的結節；②彌漫性：主要發生在足部以及脛前,主塊多呈彌漫堅硬非凹陷性水腫斑；③象皮型：非凹陷性水腫象皮病樣、呈彌漫堅硬態,并伴有結節存在。部分患者還會伴有皮膚疼痛、瘙癢等癥狀,對患者生活質量影響較大［7］。脛前黏液性水腫目前在臨床上尚缺乏統一的有確切療效的治療方案,無論是將藥物以皮損內注射的方式給藥還是皮質類固醇外用封包的方式給藥,均具有較佳的治療效果。兩者作用機理考慮為,皮質類固醇會對成纖維細胞的增生起到抑制作用,進而使粘蛋白的沉積情況得以改善,從而促進皮損恢復。

近年來,激素沖擊治療逐漸得到臨床應用,甲潑尼松琥珀酸鈉作為糖皮質激素的一種,其能夠對機體免疫反應及炎性反應發揮抑制作用,減輕對局部組織的損害,促進病情的改善及組織的緩解,但單純使用時并不能夠達到理想效果［8］。曲安奈德屬于中效糖皮質激素類藥物的一種,藥物起效快,作用時間長,最長能夠達到3 周,能夠促進膠原酶活性的增強,使纖維細胞的增生及膠原的合成被抑制,防止粘連,改善皮膚問題,而且還可對組織內抗原T 細胞免疫活性發揮拮抗作用,促進病灶周圍組織免疫反應的緩解,使葡萄糖胺聚糖的過度表達被抑制,進而緩解不適癥狀［9］。李威［10］研究顯示,通過對患者右側局部結節內注射曲安奈德3 個月后,右腿臨床癥狀完全消失,停止用藥,左腿局部涂抹軟膏治療3 個月后仍存在一定紅腫,繼續治療2 個月后癥狀消失停藥,病情復發后經結節內注射曲安奈德治療病情好轉,表明局部注射曲安奈德治療的效果更佳,安全性較高。本研究結果顯示,觀察組治療總有效率92.31%高于對照組的74.36%,差異具有統計學意義(P＜0.05)。究其原因,藥物的聯合使用能夠減少纖維細胞的生成,使甲狀腺功能亢進(甲亢)時成纖維細胞的過度激活反應被抑制,減少過氧化物的生成,降低機體炎癥反應,促進局部纖維組織損害的降低,進而緩解患者疼痛、水腫等問題。

研究指出［11,12］,Graves 病合并脛前黏液性水腫患者由于長期受到甲狀腺激素的刺激,會導致淋巴細胞被過度激活,使機體出現異常免疫反應,加重機體炎癥狀態,不利于病情的改善。因此,抑制機體免疫反應也是治療疾病的重中之重。本研究結果顯示,治療后,兩組IgG、IgM、IgA、CRP、PCT 及IL-6 水平均低于治療前,且觀察組IgG、IgM、IgA、CRP、PCT 及IL-6 水平分別為(11.64±3.21)g/L、(1.08±0.23)g/L、(2.52±0.39)g/L、(15.27±1.01)mg/L、(0.63±0.22)ng/ml、(42.32±5.38)pg/ml,低于對照組的(17.93±3.58)g/L、(1.76±0.37)g/L、(3.34±0.46)g/L、(18.54±1.11)mg/L、(1.18±0.45)ng/ml、(57.64±3.71)pg/ml,差異具有統計學意義(P＜0.05)。究其原因,曲安奈德能夠減少對淋巴細胞的激活,抑制免疫球蛋白的合成,使糖蛋白多聚糖在脛前的沉著減少,進而對炎性細胞的局部浸潤發揮抑制作用,降低免疫反應。此外,在不良反應上,兩組不良反應發生率比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。說明藥物聯合使用的安全性較高,不會導致不良反應的增加［13,14］。

綜上所述,Graves 病合并脛前黏液性水腫患者采用激素沖擊聯合曲安奈德皮下多點注射治療,能夠提高臨床療效,減輕機體免疫反應與炎癥反應,且不會增加不良反應,安全性較高,值得推廣。