內鏡下治療胃食管反流病的網狀Meta分析

徐琦德，崔旻，王海昆，姚萍

（新疆醫科大學第一附屬醫院 消化病一科，新疆 烏魯木齊 830011）

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）指：因食管下段結構異常或功能退化，導致胃或十二指腸內容物反流至食管所引起的疾病[1]。燒心和反流是該病的典型癥狀[2]。GERD 的治療分為藥物抑酸治療和手術治療。手術治療又包括腹腔鏡下治療和內鏡下治療。抑酸治療主要以口服質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）為主。但部分患者抑酸治療效果欠佳[3]，并且長期服用PPI 會影響營養物質的吸收，增加社區獲得性肺炎和小腸菌群過度繁殖的風險[4]。腹腔鏡下治療主要以腹腔鏡下胃底折疊術為主，但其創傷較大，且存在較多的不良反應，如：腹脹綜合征、吞咽困難、腹瀉和反復反流等[5]，臨床上已逐漸減少使用。因此，內鏡下治療成為了研究重點。內鏡下治療方式主要包括：射頻消融術（radiofrequency ablation，RF）、經口無切口胃底折疊術（transoral incisionless fundoplication，TIF）和抗反流黏膜切除術（anti-reflux mucosectomy，ARMS）。RF 的原理是：應用相關設備，在食管下括約肌（lower esophageal sphinter，LES）或賁門處釋放電流，造成局部肌肉組織纖維化、攣縮，通過LES的壓力增加及胃食管交界處（esophagogastric junction，EGJ）順應性的減弱，來起到抗反流的作用。TIF 的原理是：通過將胃底翻折并固定，使His角更加銳利，并形成一個抗反流瓣膜，以加強食管抗反流屏障。ARMS 的原理是：切除部分賁門或EGJ 的黏膜組織，通過手術部位瘢痕組織的不斷增生、攣縮，來達到抗反流的作用。3種內鏡下治療方式在臨床上都處于探索階段，但哪種方式最好仍存在爭議。本文擬通過網狀Meta分析的方法，比較RF、TIF和ARMS的臨床療效，以期為臨床治療GERD 提供可靠的循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

1.1.1 檢索者 由第二作者和第三作者分別按照關鍵詞進行獨立文獻檢索。

1.1.2 資料庫 中文數據庫包括：中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、維普（VIP）和萬方數據（Wanfang data）；英文數據庫包括：Cochrane圖書館、PubMed、Embase和Medline。

1.1.3 檢索詞 中文檢索詞：射頻消融術、經口無切口胃底折疊術、抗反流黏膜切除術、胃食管反流病和隨機等；英文檢索詞：gastroesophageal reflux、transoral incisionless fundoplication、radiofrequency ablation、anti-reflux mucosectomy、randomized 和randomized controlled trials等。

1.1.4 檢索時間 自建庫至2021年12月1日。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究類型：為隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），不限制語言；②研究對象：臨床確診為GERD的成年患者，且符合里昂共識[6]或反流性食管炎診斷標準[7]，無人種、年齡、性別、工作和病程等限制；③干預措施：對照組為單純PPI 治療或假手術（Sham）治療；實驗組為RF、TIF 和ARMS 中的任意1 種內鏡下治療方案；④結局指標：停止服藥人數、pH ＜4.2的酸反流時間、食管下段壓力和健康相關生活質量（health-related quality of life，HRQL）評分等指標，且數據完整。

1.2.2 排除標準 ①重復發表的文獻；②病例報道、會議記錄、動物性研究、綜述及Meta 分析；③簡單的描述性文獻、結果不明確的文獻、數據不完整的文獻、使用其他治療方法的文獻和兒科相關文獻；④實驗設計不符合研究要求的文獻[4]。

1.3 資料提取

將各數據庫檢索題錄導入EndNote X9 軟件，根據排除標準進行文獻篩選。建立新的文件庫并下載全文。由兩位研究人員獨立進行評估及篩選，當有沖突時，邀請另一名參與者討論，根據預先確定的表格提取數據。提取內容包括：第一作者、發表年份、病例數、治療措施、隨訪時間及結局指標。研究人員交叉核對和審查數據。

1.4 質量評價

依據5.1 版Cochrane 系統評價手冊給出的質量評價表格，完成對納入文獻方法學上的質量評價[8]。評價項目包括：①是否隨機；②是否隱藏分配；③是否采用盲法；④結局數據是否完整；⑤是否選擇性報告；⑥是否有脫落病歷；⑦是否有其他偏倚。每個項目分為3 個風險等級：高風險、低風險和不確定性風險。根據納入文獻中對上述7 個方面的描述，研究者對納入文獻進行解讀和評價。5 個及以上項目評價為低風險，則判定納入的文獻為高質量文獻。

1.5 結局指標

①主要觀察指標：停止服藥人數；②次要觀察指標：pH ＜4.2 的酸反流時間、食管下段壓力及HRQL評分。

1.6 統計學方法

運用RevMan 5.4軟件對納入的文獻進行風險偏倚評價。運用Stata 19.0 軟件對數據進行匯總分析，針對各指標繪制網絡關系圖，依據發表偏倚繪制比較-校正漏斗圖進行檢驗，同時針對閉合環狀數據，進行非一致性檢驗判定結果的可靠性。使用ADDIS 16.6軟件，應用貝葉斯法（采用4條鏈進行仿真分析，初始值為2.5，迭代步長為10，迭代次數調整為20 000次，模擬迭代次數為50 000 次），對收集的數據結果進行評估和處理分析，完成網狀Meta 分析及概率排序。二分類資料采用比值比（odds ratio，O）作為統計量，連續性資料用均數差（mean difference，MD）作為統計量。用P＜0.05及95%可信區間（confidence interval，CI）作為差異標準，若O值的95%CI不包括1，或者MD值的95%CI不包括0，則認為差異具有統計學意義。CochraneQ檢驗進行異質性分析，I2＜50%表示異質性較低，反之異質性較高。潛在尺度縮減因子（potential scale reduced factor，PSRF）反映了收斂性。如果PSRF 接近1 或等于1，則表明收斂效率較好[9-10]，模型所得的結果可信度較高。

2 結果

2.1 文獻檢索

首次檢索文獻共2 550 篇，完成多次篩選后，最終納入16 項RCT[9-24]，總計950 例患者。見圖1和表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Flow chart of studies selection

2.2 納入研究的基本特點

在16 篇RCT 中，11 篇文獻為高質量文獻，其他5篇文獻為低質量文獻。3篇研究[9-11]為RF對比Sham，3 篇研究[12-14]為RF 對比PPI，5 篇研究[15-19]為ARMS對比PPI，5篇研究[20-24]為TIF對比PPI或Sham（3篇[20，23-24]為雙臂研究，2 篇[21-22]為三臂研究）。7篇[9，11-12，15，18，20，23]使用雙盲，其他研究未具體說明。所有研究的數據完整，無選擇性報告及其他偏倚情況。質量評價見圖2。

圖2 納入研究的風險偏倚圖Fig.2 Plot of risk bias for included studies

2.3 各治療方法直接Meta分析結果

各治療方法直接Meta分析結果見表2。

表2 各治療方式間直接比較的Meta分析Table 2 Meta-analysis of direct comparison among treatment methods

2.3.1 停止服藥人數 共存在RF 對比PPI、RF 對比Sham、TIF對比PPI及ARMS對比PPI的4種直接比較類型。TIF優于PPI的治療效果，但P＞0.05，提示：差異無統計意義，且I2=83.2%，表明存在明顯異質性，通過逐個剔除單個研究進行敏感性分析，結果未發生明顯改變，提示：結果穩定性較強。RF優于PPI的治療效果（P=0.009），且I2=0.0%，提示：異質性較低。RF 優于Sham 的治療效果（P=0.001），且I2=0.0%，提示：異質性較低。ARMS優于PPI的治療效果（P=0.035），且I2=0.0%，提示：異質性較低。

2.3.2 pH ＜4.2 的酸反流時間 共存在RF 對比PPI、RF 對比Sham、TIF 對比PPI、TIF 對比Sham 及ARMS 對比PPI 的5 種直接比較類型。ARMS 優于PPI的治療效果（P=0.030），但I2=85.9%，表明存在明顯異質性，通過逐個剔除單個研究進行敏感性分析，結果未發生明顯改變，提示：結果穩定性較強。RF弱于PPI 的治療效果，但P=0.060，提示：差異無統計學意義，I2=0.0%，提示：異質性較低。RF 優于Sham 的治療效果（P=0.001），且I2=0.0%，提示：異質性較低。TIF弱于PPI的治療效果，但P=0.320，提示：差異無統計學意義，I2=0.0%，提示：異質性較低。TIF 優于Sham 的治療效果（P=0.001），且I2=0.0%，提示：異質性較低。

2.3.3 食管下段壓力 共存在RF 對比PPI、RF 對比Sham、TIF 對比PPI、TIF 對比Sham 及ARMS 對比PPI 的5種直接比較類型。RF 優于Sham 的治療效果，但P＞0.05，提示差異無統計意義，且I2=87.8%，表明存在明顯異質性，通過逐個剔除單個研究進行敏感性分析，結果未發生明顯改變，提示：結果穩定性較強。ARMS 優于PPI 的治療效果，但P＞0.05，提示：差異無統計意義，納入文獻1 篇，異質性無法求得。RF 優于PPI 的治療效果（P=0.040），且I2=0.0%，提示：異質性較低。TIF 優于PPI 的治療效果（P=0.010），且I2=42.5%，提示：異質性較低。TIF優于Sham的治療效果（P=0.020），且I2=0.0%，提示：異質性較低。

2.3.4 HRQL 評分共存在RF對比PPI、RF 對比Sham、TIF 對比PPI、TIF 對比Sham 及ARMS 對比PPI的5 種直接比較類型。TIF 優于PPI 的治療效果（P=0.045），但I2=69.4%，表明存在明顯異質性，通過逐個剔除單個研究進行敏感性分析，結果未發生明顯改變，提示：結果穩定性較強。TIF 優于Sham的治療效果（P=0.001），但I2=78.3%，表明存在明顯異質性，通過逐個剔除單個研究進行敏感性分析，結果未發生明顯改變，提示：結果穩定性較強。ARMS優于PPI 的治療效果（P=0.001），但I2=60.2%，表明存在明顯異質性，通過逐個剔除單個研究進行敏感性分析，結果未發生明顯改變，提示：結果穩定性較強。RF 優于PPI 的治療效果（P=0.020），但納入文獻1篇，異質性無法求得。RF優于Sham的治療效果（P=0.011），且I2=0.6%，提示：異質性較低。

2.4 網狀Meta分析結果

2.4.1 網絡證據關系 文章共涉及5 種干預措施。停止服藥方面，共納入8 篇文獻。pH ＜4.2 的酸反流時間方面，共納入9篇文獻，存在由PPI、RF、Sham及TIF 組成的閉合環。食管下段壓力方面，共納入7篇文獻，存在由PPI、RF、Sham 及TIF 組成的閉合環。HRQL評分方面，共納入10篇文獻，存在由PPI、RF、Sham 及TIF 組成的閉合環。各個結局的網絡關系圖中，對于每組比較，連接線段的寬度與納入文獻的數量成正比并指示直接比較，節點的大小與樣本量的大小成正比。見圖3。

圖3 網狀Meta分析網絡證據圖Fig.3 Mesh Meta-analysis network evidence map

2.4.2 一致性檢驗 針對4 種研究指標收集數據，進行一致性及非一致性模型分析，分別得出隨機效應標準差。在兩種模型下，該指標結果大致一致且PSRF=1，表示數據擬合較好，故采用一致性模型分析。見表3。

表3 納入文獻的一致性檢驗Table 3 Consistency detection of included studies

2.4.3 非一致性檢驗 對各個結局指標中的各個閉合環進行非一致性檢驗。在pH ＜4.2的酸反流時間方面，對PPI-RF-Sham-TIF 閉合環進行非一致性檢驗，結果顯示：95%CI 為0.00～4.15，包含0，提示數據不存在非一致性且結果穩定可靠。在食管下段壓力方面，對PPI-RF-Sham-TIF 閉合環進行非一致性檢驗，結果顯示：95%CI 為0.00～4.92，包含0，提示數據不存在非一致性且結果穩定可靠。在HRQL評分方面，對PPI-RF-Sham-TIF 閉合環進行非一致性檢驗，結果顯示：95%CI 為0.00～14.20，包含0，提示數據不存在非一致性且結果穩定可靠。見圖4。

圖4 非一致性檢驗證據圖Fig.4 Evidence diagram of non conformance inspection

2.4.4 納入研究各指標網狀Meta 分析結果①在停止服藥人數方面，TIF與RF比較，差異無統計學意義（95%CI跨過1），余均顯示：差異有統計學意義；②在pH ＜4.2的酸反流時間方面，TIF與RF、RF與PPI 比較，差異均無統計學意義（95%CI 跨過0），余均顯示：差異有統計學意義；③在食管下段壓力方面，TIF 與ARMS、TIF 與RF、ARMS 與PPI 比較，差異均無統計學意義（95%CI跨過0），余均顯示：差異有統計學意義；④在HRQL評分方面，TIF與RF、RF與PPI 比較，差異均無統計學意義（95%CI 跨過0），余均顯示：差異有統計學意義。見表4。

表4 網狀Meta分析結果Table 4 Network Meta-analysis results

2.4.5 納入研究各結果指標的網狀Meta 分析排序結果 ①在停止服藥人數方面，其臨床療效順序依次為ARMS、RF 和TIF，秩序概率分別為1.00、0.95 和0.46，表明：在3 種內鏡下治療方法中，ARMS 最有可能使患者停止服藥；②在pH ＜4.2 的酸反流時間方面，其臨床療效順序依次為ARMS、RF 和TIF，秩序概率分別為1.00、0.33 和0.15，表明：在3 種內鏡下治療方法中，ARMS 對減少酸反流時間最有效；③在控制食管下段壓力方面，其臨床療效順序依次為ARMS、TIF 和RF，秩序概率分別為0.98、0.94 和0.80，表明：在3 種內鏡下治療方法中，ARMS 對增加食管下段壓力最有效；④在HRQL 評分方面，其臨床療效順序依次為ARMS、TIF 和RF，秩序概率分別為0.98、0.94 和0.80，表明：在3 種內鏡下治療方法中，ARMS對減少HRQL評分最有效。見表5和見圖5。

圖5 不同結局指標的概率排序Fig.5 Probability ranking of different outcome indicators

表5 概率最佳排序（Rank 1結果）Table 5 Probability best ranking（Rank 1 results）

2.5 發表偏倚分析結果

針對4 個結局指標所納入的文獻繪制比較-校正漏斗圖。漏斗圖中相同顏色點，代表相同的直接比較研究。若漏斗圖發現明顯不對稱，表明發表偏倚或小樣本效應較大。①在停止服藥人數方面，漏斗圖分布較對稱，提示：存在的發表偏倚或者小樣本效應較小；②在pH ＜4.2 的酸反流時間方面，漏斗圖較為對稱，但PPI 治療與ARMS 治療的研究分布較遠，提示：可能存在發表偏倚或者小樣本效應，而其他研究存在較小的發表偏倚或者小樣本效應；③在控制食管下段壓力方面，漏斗圖較為對稱，但PPI 治療與TIF 治療的研究分布較遠，提示：可能存在發表偏倚或者小樣本效應，而其他的研究存在較小的發表偏倚或者小樣本效應；④在HRQL評分方面，漏斗圖分布較為對稱，但PPI 治療與TIF 治療的研究分布較遠，提示：可能存在發表偏倚或者小樣本效應，而其他的研究存在較小的發表偏倚或者小樣本效應。見圖6。

圖6 各手術方式發表偏倚分析Fig.6 Analysis of publication bias of various surgical methods

3 討論

3.1 GERD的治療

GERD 是消化系統的常見疾病。抗反流屏障和（或）食管防御功能低下是引起GERD 患者燒心、反酸等不適癥狀及黏膜組織損傷的主要病因[25]。治療原則主要包括：減少胃酸分泌、加強抗反流屏障和預防食管外癥狀（如慢性咳嗽和非心源性胸痛等）。雖然PPI 被推薦作為GERD 的一線藥物，但仍有某種程度的局限性，如：總有效率低和停藥后易復發等。因此，GERD的內鏡下治療逐漸在臨床中得到重視。

3.2 3種內鏡下治療GERD方法的優缺點

3.2.1 ARMS 目前，臨床上有多種內鏡下治療方式。本研究針對常用的3 種內鏡下治療GERD 的方法，從4 個方面進行了綜合分析，結果發現：ARMS效果最優。ARMS的原理是：通過部分或完全切除食管下段或賁門處的黏膜組織，在相對狹窄的食管末端中形成瘢痕，以此起到抑制反流的作用[26]。但是其缺點也隨之顯現，例如：一項納入10 例患者的研究[27]中，術中患者均無嚴重并發癥（出血或穿孔）發生，在后期隨訪中，24 h 食管pH 檢測項目也均提示pH ＜4.2 的時間較前縮短，但是仍有2 例患者術后出現吞咽困難，需反復行球囊擴張以解除狹窄，這無疑給患者帶來了痛苦。另一方面，由于操作空間較小，ARMS 對操作者的技術要求相對較高，培訓周期也較長。

3.2.2 TIF 在控制食管下段壓力及改善HRQL評分方面，TIF 為第2 位。其原理為：將EGJ 處折疊，使His 角的角度更加銳利，同時形成抗反流瓣，從而達到抑制反流的目的[28]。一項納入66 名患者的研究[29]中，TIF 組在HRQL 評分和食管下段壓力增加方面，均優于PPI 組，且在第6 和12 個月時對TIF 組進行隨訪，分別有66.0%和39.0%的患者完全停止使用PPI，但遠端食管酸暴露沒有明顯改善，分別只有44.0%和29.0%的患者實現了pH 正常化。有研究[30]表明，TIF手術發生重大不良事件較少，安全性也較高。

3.2.3 RF 在停止服藥人數和控制酸反流時間方面，RF 為第2 位。其原理是：通過點陣式的電流釋放，造成食管下段的神經肌肉組織凝固壞死，通過后期纖維增生達到抗反流的作用[31]。RF 技術成熟，且對操作者技術要求相對較低，其治療總體安全性較高，并發癥也多為一過性輕微癥狀（如胸痛和咳嗽等），無需特殊干預。一項納入2 468 名患者的Meta分析[32]表明，該手術安全性、耐受性及有效性均較高。

3.3 內鏡下硬化劑注射術治療GERD

除上述3種治療方法外，內鏡下硬化劑注射術經過多次迭代，也顯示出較好的療效。目前，主要的注射劑為Durasphere材料，其本質是碳涂層的石墨微球混懸液。一項納入12例患者的研究[33]顯示，6例患者完成內鏡下硬化劑注射后，PPI 用量減少50.0%，相關評分也均有改善。但是該操作有誤傷臨近器官的風險，目前仍不被積極推廣。

3.4 MUSE手術

MUSE手術原理是：在影像系統輔助下，吻合系統將胃上部釘合至食管下段，通過加強瓣閥，加銳His 角，從而起到抗反流的作用[34]。一項納入65 例GERD 患者的研究[35]中，所有患者使用MUSE 手術治療，有48 例患者PPI 藥物減量50.0%以上，HRQL 評分也較前改善，在之后的隨訪中統計，可停用PPI藥物的患者合計有42 例，剩余的23 例患者中，藥物劑量減半的合計有13例。

3.5 本研究存在的不足

本研究廣泛檢索了相關文獻，并對數據完成了綜合分析。研究結果對臨床醫師選擇何種內鏡手術方式治療GERD時，有一定的參考價值。但尚存在一些不足：①納入的相關文獻較少，且個別文獻納入病例數較少，一致性檢驗及偏倚分析均提示僅存在較小的差異及偏倚；②納入文獻的語言類型只包括少數國家，可能存在地區及人種限制，語言類型不夠全面；③納入文獻的隨訪時間較短，尚需要補充長期隨訪實驗數據，來論證長期治療效果；④某些研究中沒有提及分配隱瞞、偏倚風險和隨訪結果，最終會影響研究結果的真實性。

綜上所述，在選擇內鏡下手術治療GERD時，為提高臨床總有效率，應首選ARMS。但本研究存在一定的局限，為確保研究結果的可靠性，仍需今后納入更嚴格的大樣本、多中心和雙盲RCT來佐證。