維立西呱治療射血分數降低心力衰竭的新進展

楊文慧，郭秋哲 綜述，郭 濤審校

(云南省阜外心血管病醫院/昆明醫科大學附屬心血管病醫院 心血管內科，云南 昆明 650102)

1 射血分數降低心力衰竭的治療面臨挑戰

心力衰竭是多種原因導致心臟結構和/或功能的異常改變，使心室收縮和/或舒張功能發生障礙，從而引起的一組臨床綜合征，主要表現為呼吸困難、疲乏和液體潴留(肺淤血、體循環淤血及外周水腫等)[1]。心衰是全球唯一呈增長趨勢的心臟疾病，我國≥35歲群體患病率高達1.3%，約有1370萬患者[2]。根據左室射血分數不同，分為射血分數降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)、射血分數保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)和射血分數中間值的心衰(heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF)。其中，HFrEF指左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)<40%，有心衰的癥狀和/體征，伴有腦鈉肽升高。HFrEF確診1年內死亡率20%、住院30天死亡率5%、5年生存率<50%[3]。

不斷更新的國內外《心衰指南》強調改善預后和改善癥狀并舉，以降低再住院率、提高運動耐量、改善生活質量、減輕經濟負擔、延長生存期為治療目標[4]。改善預后的措施包括：糾治病因及誘因，盡早啟用“新四聯”，即腎素血管緊張素系統抑制劑/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、β受體阻滯劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、與鈉葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑，積極采用器械治療(心室再同步起搏、埋藏式除顫、心肌收縮力調節等)[5]。改善癥狀的措施包括：強心、利尿、調節血管活性、控制心率、糾治并發癥(焦慮抑郁、貧血、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、高血壓)。傳統的正性肌力藥多巴胺、多巴酚丁胺、米力農、地高辛、左西孟旦等分別存在不改善遠期預后、毒副作用大、禁忌癥多、費用昂貴等缺陷，尋找新的抗心衰藥物必要而緊迫。

2 維立西呱的顯效機理

2022年5月國家藥監局批準可溶性鳥苷酸環化酶(soluble guanylate cyclase，sGC)刺激劑維立西呱5 mg片劑在中國用于治療心衰(國藥準字HJ20220050)。已知一氧化氮-鳥苷酸環化酶-環磷酸鳥苷-蛋白激酶G信號通路(NO-sGC-cGMP-PKG)對心肌細胞的作用[6]：(1)降低心肌細胞鈣離子濃度及鈣離子相關蛋白酶活性、抑制L型鈣通道，降低肌絲對鈣離子的敏感性，增加心肌舒張時長，增加心肌順應性，抑制鈣調磷酸酶活性、抑制肥厚基因表達，抗心肌肥厚；(2)抑制轉化生長因子-β(Transforming growth factor beta，TGF-β)表達，減少細胞外基質、抑制肌成纖維細胞分化增殖，抑制心肌纖維化。該通路對平滑肌細胞的作用：(1)降低平滑肌細胞內鈣離子濃度、抑制鈣內流、抑制細胞內鈣庫釋放、抑制鈣泵功能，增加血管順應性、舒張血管，降低肌絲對鈣離子的敏感性、降低血管緊張度；(2)抑制血管平滑肌增殖相關基因表達，抑制細胞周期蛋白相關基因表達，抑制血管內皮生長因子表達，抑制血管平滑肌增殖與分化。

NO-sGC-cGMP-PKG信號通路參與多種生理/病理過程、調節血管功能、心臟功能、內皮功能、炎癥和纖維化過程，其增強海馬和杏仁核功能可改善學習和記憶，減少左室冠脈周圍和間質區肌成纖維細胞數量和膠原沉積，抑制血小板聚集和內皮細胞增殖，減少蛋白尿和腎臟損傷、抑制纖維化與肥厚標志物表達。NO-sGC-cGMP-PKG通路受損在心衰發生發展中扮演重要角色[7]。維立西呱修復該信號通路一氧化氮合酶(endothelial nitricoxide synthase，eNOS)等多種蛋白酶活性，增加四氫生物喋呤(維持eNOS正常功能的重要輔助因子)合成進而增加NO，改善內皮功能。維立西呱不依賴NO濃度，直接刺激sGC和增加sGC與NO的親和力，雙重機制提升細胞內環磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)水平，發揮抗炎、抗心肌纖維化、松弛平滑肌、保護心血管和腎臟的治療作用。

3 維立西呱的循證醫學

2020年新英格蘭醫學雜志發布VICTORIA研究的結果[8]，該隨機、雙盲、安慰劑對照、事件驅動、國際多中心研究入選5050例有心衰失代償事件病史的癥狀性HFrEF型慢性心力衰竭患者。納入標準為：LVEF≤45%、紐約心功能II-IV級、接受指南指導下的規范藥物治療、B型腦鈉鈦或N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)升高(竇律BNP≥300pg/mL、合并房顫≥500pg/mL或NT-proBNP水平竇律≥1000pg/mL、合并房顫≥1600pg/mL)、半年內心衰住院或3個月內因心衰治療需給予靜注利尿劑、eGFR≥15 mL/min/1.73 m2。主要排除標準(收縮壓<100 mmHg、同時或預期使用長效硝酸鹽、sGCc刺激劑、磷酸二酯酶5抑制劑、正接受靜脈強心藥物、已植入心室輔助裝置)。主要觀察終點：心血管死亡或因心衰首次住院。次要觀察終點：心血管死亡、首次心衰住院、所有心衰住院、全因死亡。應用其他抗心衰藥物基礎上，維立西呱起始劑量2.5 mg，1次/d，隨餐食服用，約2周后增加至5 mg，1次/d，隨后2周根據耐受情況增加至10 mg，1次/d的維持靶劑量，平均隨訪10.8個月、最長2.6年。結果顯示：維立西呱降低心血管死亡、心衰再住院和全因死亡風險優于安慰劑。維立西呱的心衰住院和心血管死亡年化絕對風險降低4.2%，平均治療24例患者1年可防止1起主要終點事件。維立西呱的依從性和耐受性良好，≥99.8%患者完成隨訪，86%的受試者依從性≥90%，隨訪12個月，維立西呱10 mg目標劑量的使用率89.2%。治療早期即顯著降低NT-proBNP水平，療程越長獲益越大。不同基線NYHA分級患者的主要終點獲益無差異。無論基線腎小球濾過率水平，維立西呱治療的主要終點獲益均一致。維立西呱與諾欣妥聯用的獲益無交互作用。維立西呱整體或各臟器不良事件和嚴重不良事件的發生率均與安慰劑相似，安全性良好，對血鉀和腎功能無不良影響。相比其他抗心衰藥物，>15 mL/min/1.73 m2的基線腎小球濾過率范圍內，維立西呱不增加腎功能惡化風險。維立西呱聯合現有抗心衰藥物可早期、持續降低NT-proBNP，基線NT-proBNP越低獲益越大。接受維立西呱治療患者有16.4%發生低血壓，接受安慰劑患者該事件率14.9%。2組分別有1.2%和1.5%的患者發生癥狀性低血壓。

4 維立西呱的藥物特征

通用名：維立西呱片、英文名：Vericiguat Tablets。化學名稱：甲基{4，6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟節基)-lH-學名并3，4-b]毗嚏3基哋啜-5-基}氨基甲酸酯，分子式：C19H16F2N8O2、分子量：426.39 g/mol。圓形雙凸面白色薄膜衣片(2.5 mg)、棕紅色薄膜衣片(5 mg)或橙黃色薄膜衣片(10 mg)。

維立西呱與食物同時服用的生物利用度高達93%。藥物主要分布于血漿，N-葡萄糖醛酸化是主要代謝途徑。維立西呱對主要的細胞色素P450酶的代謝無影響，藥物間相互作用少，肝腎功能受損患者無需調整劑量。治療期間對腎功能和血鉀無不良影響。維立西呱從體內消除主要通過UGT1A9和UGT1A1催化的葡萄糖醛酸化，不影響其他藥物的藥代動力學[9]。與增加胃內pH值的藥物(如質子泵抑制劑、H2受體拮抗劑或抗酸劑)聯用無顯著相互作用。與可能影響維立西呱消除途徑(一種或多種)的藥物聯合，不會對維立西呱的藥代動力學產生有臨床意義的影響。聯合酮康唑或利福平對維立西呱暴露量無明顯臨床意義的影響。聯合咪達唑侖(CYP3A底物)或地高辛(P-gp底物)對這些藥物的暴露量無明顯臨床意義的影響。

維立西呱用藥過量可能導致低血壓，必要時應對癥干預。因該藥與血漿蛋白結合率高達98%(主要與血清白蛋白結合)，不太可能采用血液透析清除。健康受試者的維立西呱平均穩態分布容積約44 L，腎功能或肝功能損害不會改變維立西呱的血漿蛋白結合率。經細胞色素P450酶途徑代謝<5%。維立西呱清除率較低約1.6 L/h，心衰患者的血漿清除半衰期(t)約30 h，適合1次/d服藥，有助于提高依從性，約53%經尿液排泄，45%經糞便排泄。維立西呱不是有機陽離子轉運體或有機陰離子轉運多肽的底物，循證劑量下與誘導或抑制肝藥酶或轉運蛋白底物的藥物同時使用，不影響這些藥物的藥代動力學[10]。

5 維立西呱的適應癥與禁忌癥

適用于近期心衰失代償、經靜脈治療后病情穩定、紐約心功能Ⅱ～Ⅳ級、射血分數<45%的癥狀性慢性心衰成人患者，以降低心血管死亡、心衰住院或需急診靜脈利尿劑治療的風險。禁用于聯合使用其他sGC刺激劑(如利奧西呱)的患者、孕婦和準孕婦、18歲以下兒童青少年。不建議與長效硝酸鹽或磷酸二酯酶5抑制劑聯用。哺乳期患者不推薦。

6 維立西呱的使用方法

起始劑量2.5 mg，1次/d，與食物同服。每2周加倍劑量，根據患者耐受情況，最大維持靶劑量可達10 mg，1次/d。岀現癥狀性低血壓或收縮壓<90 mmHg須暫時下調劑量或停用。不能吞咽的患者可壓碎后與水混合服用。發現漏服后應盡快補服，但同日服藥不超1次。維立西呱對患者基礎條件要求寬松，住院和門診均可使用，腎小球濾過率>15 mL/min/1.73 m2、存合并癥接受其他抗心衰規范用藥的患者多可聯合應用。應根據收縮壓調整維立西呱劑量：收縮壓≥100 mmHg，未使用10 mg靶劑量者可升高劑量、已使用10 mg靶劑量者維持靶劑量，收縮壓≥90且<100 mmHg，可維持靶劑量；收縮壓<90 mmHg，無癥狀，如正使用5或10 mg，則降低劑量，如正使用2.5 mg，則停藥。收縮壓<90 mmHg有癥狀也應停藥。

NT-proBNP明顯增高的患者需優化容量管理和利尿治療。維立西呱與影響血動學的藥物聯合不產生疊加作用。聯合用藥對雙方的暴露量無明顯臨床意義的影響。維立西呱與PDE5抑制劑(如西地那非)聯合可能增加癥狀性低血壓風險。維立西呱15 mg單藥治療不增加出血時間或血小板聚集，與乙酰水楊酸聯合對維立西呱的暴露量無明顯臨床意義的影響。與華法林聯用對兩種藥物的暴露量無明顯臨床意義的影響。與沙庫巴曲纈沙坦鈉聯用對坐位血壓無額外影響，對兩種藥物的暴露量無明顯臨床意義的影響。冠心病合并心衰患者硝酸酯類藥物聯合維立西呱未顯著改變硝酸酯類藥物對坐位血壓的影響，聯用硝酸酯類藥物的耐受性良好但尚無足夠經驗。

患者的血藥濃度在規律用藥6 d后可達穩態，與高脂、高熱量膳食同時服用可使藥物Tmax從約1 h(空腹)增加至約4h(餐后)，降低藥代動力學變異性，5 mg片劑的藥時曲線下面積增加19%、Cmax增加9%，10 mg片劑的藥時曲線下面積增加44%、Cmax增加41%o因此維立西呱宜與食物同服。未見23～98歲年齡段、體重、性別、民族、種族和基線NT-proBNP水平對維立西呱藥代動力學有臨床意義的影響。老年患者或中度腎或肝功能損害患者無需調整劑量。不良反應主要包括低血壓，貧血，頭暈，頭痛，惡心，消化不良，嘔吐，胃食管反流等。伴有低血容量、重度左室流出道梗阻、靜息性低血壓、自主神經功能障礙、低血壓病史或聯用降壓藥或硝酸酯類藥的患者，癥狀性低血壓風險增加。如患者出現癥狀伴收縮壓<90 mmHg，須暫時下調劑量或停用維立西呱。eGFR<15 mL/min/1.73 m2或透析患者、重度肝功能損害患者、先天性半乳糖不耐受癥、乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良癥患者均不推薦使用。

總之，HFrEF常見高危，現有療法不足以延長生存和改善癥狀。NO-sGC-cGMP通路受損是心衰發生發展重要機制。維立西呱增加cGMP、保護心肌、血管和腎臟，不經細胞色素P450酶代謝，顯著降低HFrEF患者心血管死亡或心衰住院風險，安全性與耐受性良好，可作為一種新的治療選擇，滿足心衰患者人群急迫的醫療需求。