心肌收縮力調節器—遏制心衰的第五把利劍

郭秋哲 綜述，郭 濤 審校

(云南省阜外心血管病醫院/昆明醫科大學附屬心血管病醫院 心律失常中心，云南 昆明 650102)

多種先、后天病/誘因長期交互作用引發慢性充血性心力衰竭(congestivr heart failure，CHF)的中國成人患病率接近1%，現癥患者超過1000萬，是各種心臟病難于避免的共同轉歸，CHF患者住院30天死亡率高達5.4%，5年生存率低于癌癥，絕大多數患者經歷病情加重—住院—病情好轉—出院—病情再加重—再住院和再出院，直到終末期的惡性循環[1]。心肌細胞膜離子通道蛋白和收縮相關蛋白表達異常是CHF的分子機制之一。心肌收縮力調節(Cardiac contractility modulation，CCM)作為繼藥物、心臟再同步化治療、植入式心律轉復除顫器、左心輔助裝置之后遏制CHF的第五把利劍，具有改善心室收縮效率、提升LVEF、降低肺動脈嵌壓、降低左室容積和舒張末壓、輔助抗心衰藥物等優點，正被國內外高度關注[2-4]。

1 CHF的現有療法存在缺陷

不斷更新的國內外心衰指南均強調降低再住院率、提高運動耐量、改善生活質量、減輕費用負擔、延長生存期是所有治療措施的基本目標。

1.1 改善預后的措施

糾治病因誘因，盡早廣泛啟動“金三角”和2種“新四聯”藥物(RASi+B-B+MRA、B-B+MRA+ARNI或SGLT2i)，必要時加用維力西呱。有適應證的患者植入心臟再同步化起搏器不僅改善生活質量和減少再住院，還延長患者生存期。植入式心律轉復除顫器可預防心源性猝死，有適應證的患者可植入左心輔助裝置[5]。

1.2 改善癥狀的措施

心衰加重須住院使用強心、利尿、血管活性藥，調節心率加伊伐布雷定，調節代謝加曲美他嗪，及時糾治焦慮抑郁、貧血、隨眠呼吸紊亂、高血壓等，對癥支持，應用傳統中醫中藥。還可慎用重組人松弛素-2、ω-3脂肪酸、托伐普坦、抗凝藥、重組人利鈉肽、輔酶Q10、左西孟旦、米力龍等，但上述藥物改善遠期預后的證據尚不充分。

1.3 現有療法的局限性

HFrEF型CHF患者存在心臟重構、微循環障礙、室壁增厚、心肌纖維化/鈣化/脂肪沉積、電-機械偶聯異常等，導致室內傳導障礙，超30%患者合并的左束支阻滯使心室等容舒張期延長、二尖瓣相對返流、心室機械收縮同步性減低[6]。不論NYHA分級，只要遵循指南規范應用抗心衰藥物仍有癥狀，竇性心律、QRS波>150 ms、完全性左束支阻滯，加用CRT-P/D，屬ⅠA類推薦，但自身QRS波≤130 ms的患者未能從CRT獲益，被列為禁忌[7]。即便符合適應證且CRT手術成功的患者因基礎疾病、收縮失同步程度、心肌瘢痕量、電極位置不佳或脫位、CRT系統優化程度、CRT系統并發癥等存在差異，超過25%的患者對CRT不應答[8]。左室多部位起搏(multipoint pacing，MPP)、希氏束起搏(His bundle pacing，HBP)、左束支區域起搏(left bundle branch area pacing，LBBAP)可降低左室導線植入失敗率或脫位率、降低CRT無應答率、改進起搏療法的生理性，但存在起搏閾值不穩定、操作相對困難、靶點標測困難、感知性能欠滿意、易交叉感知、存遠期失奪獲風險、不能有效奪獲阻滯水平低于起搏靶點的心肌、需植入右室備用電極等局限性，作為尚處探索階段的新技術，有效性和安全性需進一步驗證。左心室輔助裝置(left ventricular assist device，LVAD)是救治難治性終末期CHF患者有效手段[9]，因手術復雜、費用昂貴、并發癥兇險亦難推廣。

2 CCM 的顯效機理

CCM發明人Shlomo Ben-Haim教授創立的脈沖動力公司(Impulse Dynamics)研發CCM達20年，現已批準上市第五代(Optimizer Smart)，第六代(超小型)和第七代(兼ICD功能)已進入上市前研究。提升心肌細胞內Ca2+絕對/相對濃度，是多種正性肌力藥抗心衰的核心機理，抑制鈉-鉀ATP酶促進鈉-鈣交換的洋地黃類藥物救治重癥HFrEF仍被《中國2018心衰指南》維持Ⅱa類推薦[5]。Ca2+增敏劑左西孟旦提高肌鈣蛋白與Ca2+的親和力，等效于提升心肌細胞內Ca2+的相對濃度，是療效顯著的抗心衰新藥[10]。CCM在心室肌細胞動作電位的復極超早期，通過定位于室間隔多部位的電極向心室肌施加超出起搏閾值200倍的直流電刺激，增加心肌細胞動作電位2相平臺期Ca2+內流，發揮類似藥物的正性肌力作用，改善心肌收縮的強度和效率，提高左右心室的EF、改善血流動力學，糾治收縮性心衰，卻不具有洋地黃類復雜而嚴重的毒副作用[11]。借助尚未闡明的復雜信號轉導機制，CCM還可能促進心肌細胞收縮蛋白表達的數量和質量“正?；保孓D或改善心室解剖-電重構、恢復心肌收縮性能[12]。CCM可增強心臟收縮力，提高心肌峰值攝氧(Peak VO2)，增加患者日常活動能力，提高生活質量，降低全因住院率和死亡率。一項美國的臨床研究證實：經其它重要預測因素調整后，心肌峰值攝氧量每增加6%，全因死亡或全因住院的風險降低5%[13]。一項CCM逆轉心肌重構研究的心超觀察[14]，30位接受CCM植入的心衰患者(60±11歲，80%男性、NYHA分級≥Ⅲ級，LVEF<35%，QRS<120ms)，評估術后3個月實時三維心超觀察指標與基線值的差異。結果發現：左室重構明顯逆轉，LV收縮末容量減少，LVEF增加，包括遠離CCM刺激靶點的區域在內整個左室壁的心肌收縮力改善，NYHA分級和6MWT均改善，提示CCM增強全局和局部左室收縮力，包括遠離刺激靶點的區域，有助于左室重構逆轉及收縮功能持續改善。

CCM的急性期效應(數秒鐘內)：CCM電信號發送到數厘米直徑的心肌區域，與Ca2+調節相關的關鍵蛋白的活性在數秒鐘內正?；?，心肌收縮力已得到改善。

CCM的中期效應(數小時內)：病理性胎兒基因程序中斷，恢復為正常成人基因程序。蛋白合成被正?；癁楦５某扇吮磉_水平。心肌細胞間電滲耦合相關基因的表達也獲改善?？赡茉黾有募‰妼?，導致刺激靶區以外的心肌收縮力也增強。

CCM的長期效應(數月內)：進一步治療過程中，心肌的機械和神經激素應力逐漸減少。心臟活檢和心超研究表明，3個月內病理性胎兒基因程序在全局范圍內被中止和逆轉，心臟結構和功能的重構逆轉。

3 CCM 系統的組成

患者+刺激發生器+刺激導線+體外程控儀組成CCM系統，該系統通過植入右室間隔的電極監測患者自身心電活動，按程控設定的模式以特定強度和時段對心肌實施直流電刺激，達到調節心肌收縮力的目的。

3.1 CCM刺激器

CCM刺激器由高能量高密度固體可無線充電鋰電池和精密的超大規模微功耗集成電路組成，是CCM系統的核心部件。全密封的外殼為鈦合金材質，組織相容性好，不被組織液腐蝕、有足夠物理強度。鋰系列固體電池具有能量密度高、自放電小、不產生氣體等優點，內置線圈與體外線圈偶聯可反復無線充電，為CCM提供能源。為確保高效、安全，CCM刺激器具有感知心電活動、自動計時、程序電刺激、抗干擾、事件存儲、故障報警、參數分析、數據無線傳輸、遙控遙測等多項功能，可被體外的專用磁鐵立即關閉。

3.2 CCM刺激導線

主動固定雙極心室刺激導線的組織相容性良好，滿足刺激和感知的功能需求，氮化鈦或氧化銥涂層和電極頂端緩慢釋放的激素有利于減輕心肌局部纖維化、降低極化效應，確保起搏閾值低而穩定、獲取清晰的EGM信號。螺旋電極表面積>3.6 mm2，導線長度60 cm，導線外徑≤8F，導引鞘外徑≤ 9F，雙極輸出，極間距8 mm，IS-1國際標準插頭，導線發送電刺激的阻抗≤1KΩ，多款已上市普通心室起搏導線均滿足以上性能，換言之，必要時CCM系統的刺激導線改接入普通起搏器，即可用于抗心動過緩起搏。

3.3 CCM程控儀

Optimizer Smart系列CCM的專用程控儀可體外遙控CCM工作參數，無線訪問CCM的運行事件且自動分析故障原因。借助程控儀可實現工作參數程控、遙測等系統優化。程控儀可程控優化CCM的刺激模式、刺激頻率、脈沖電壓、感知靈敏度、感知窗口、刺激發放延遲時間、刺激發放時段等各種參數，還可從CCM讀取工作參數、電極阻抗等。

3.4 CCM充電系統

CCM的體外無線充電系統由交流適配器、連接線、體外充電器和充電手柄組成。為CCM充電前先要為體外充電器充滿電量，將連接充電器的充電手柄貼近患者胸壁埋置的CCM脈沖發生器并保持穩定狀態至少1 h。由于操作簡單、省時，患者或家屬接受簡單培訓后可醫院外自行完成CCM的充電。

4 CCM的功能

4.1 感知功能

CCM的右室間隔高位/低位電極均能感知心電活動，由于室上性激動傳至高/低位電極所需時間存在差值，高位電極感知心電活動后，CCM自動開啟約30 ms的低位電極感知警戒窗口，如果窗口期內低位電極感知到波形滿意的1次心電活動，CCM將自動判為出現1次正常的心室除極，自動延遲約30 ms發出單部位和/或雙部位電刺激并開啟約250 ms的絕對不應期，然后自動進入新的感知周期。

4.2 刺激功能

CCM可選單/雙部位發放電刺激，直流電刺激信號由兩正兩負各5 ms脈寬、共歷時20 ms的 4個電脈沖組成，刺激強度可調，最大7.5V，每個治療時段1 h，相鄰兩個治療時段的間隔可調。為減輕較強電刺激引起的患者不適、節省CCM電池，CCM治療通常安排在白天，每天7個治療時段，必要時刺激強度和治療時段數均可程控優化，還可用程控儀或專用磁鐵立即暫時關閉CCM。

4.3 安全保障

CCM通過2個感知系統實施“雙認證”，如果CCM不能判定感知到的心電活動不是室早/室速/室顫/P波/T波或噪音干擾，CCM將放棄本次電刺激以避免CCM誤刺激介導心律失常、確保心血管安全。

5 CCM的適應證與禁忌癥

CCM的適應證主要包括：優化藥物仍有癥狀、無CRT指征或CRT不應答、竇性心律、LVEF 25%～45%、 NYHA分級Ⅲ級、18歲以上CHF患者，CCM可改善患者6 mWT、生活質量和心功能狀態。伴隨證據積累和指南更新，將來極有可能改善CHF患者的遠期預后，延長患者生存期。禁忌癥主要包括：(1)需100%心室按需起搏的患者；(2)植入機械三尖瓣的患者；(3)不能經靜脈植入右心室刺激導線的患者。

6 CCM的植入方法

Optimizer Smart型CCM的植入過程與傳統VVI起搏幾乎雷同。CCM通常植入患者右前上胸，左前上胸留給已經或將要植入的ICD。兩條右室電極經鎖骨下靜脈引入心臟，分別主動固定于室間隔右室面的前上區域和后下區域，兩個RV電極的間距2～4 cm。距已經或將會植入的除顫電極至少3 cm。術中CCM程控儀優化工作參數并驗證，心電示波確認CCM系統工作正常。出院前復查心臟超聲，再次優化CCM系統。

7 CCM的安全性

CCM總時長20 ms的雙相直流方波電刺激只在感知到QRS波后30 ms左右、心室肌絕對不應期內發放，不具有起搏效應，不會干擾患者自身心律和心率，不會導致心律不齊、更不會出現 SonT。全球7000多例植入CCM的患者未見CCM相 關不良事件報告，這在心內植入式電治療裝置應用中實屬罕見，足見CCM安全度高。CCM不是生命支持設備，停止工作并不危害患者，僅只是不再受益。CCM內置的判別程序可自動阻止人為設定不恰當參數，僅在所有預選參數互相兼容時，程控儀才會向CCM發送程控指令。必要時，CCM的緊急程控功能允許隨訪醫生借助專用磁鐵或程控儀一鍵關閉CCM。

8 CCM系統的隨訪管理

CCM每次工作1 h，每天工作7 h左右，可盡量安排在白天以免干擾睡眠，兩次工作至少間隔2 h。責任醫生定期/不定期訪視患者，了解病情變化、復查心臟超聲、調整治療藥物、程控訪問CCM參數和事件、動態優化CCM系統、適時升級更換或停止運行，可確?；颊攉@益最大化。CCM相關并發癥主要包括心肌穿孔、心包積液、醫源性室速/室顫、血栓形成、瓣膜損傷、急性心梗、室間隔血腫、電極損壞、繼發感染、電極脫位等。應認真防范，一旦發現及時處置。

9 小結

救治常見高危、機制復雜的CHF任重道遠，現有療法不足以延長患者生存期 和改善癥狀，CCM 抗心衰高效、速效、安全、經濟，2016年歐洲和俄羅斯批準上 市，2017年中國香港批準上市，2018年巴西、澳大利亞和印度批準上市，2019年美國和沙特批準上市，2021年中國批準上市，全球應用超過7000例，中國應用超過200例。與藥物、ICD聯合，CCM顯著改善CHF患者的臨床轉歸[15，16]，雖因價格昂貴廣泛應用尚需時日，仍可望成為CHF傳統療法的重要替代或補充。